家族性高胆固醇血症合并动脉粥样硬化1例并文献复习

李佳丹，赵振博，陈光辉解放军总医院 心血管内科，北京 00853；山东省淄博市张店区人民医院 心血管内科，山东淄博 55000

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种由低密度脂蛋白受体基因突变引起的常染色体单基因遗传病，临床上较为罕见。其杂合子和纯合子都会发病，杂合子发病率为1/500，纯合子较为罕见仅为1/100万[1]。现将我院诊治的1例家族性高胆固醇血症合并多处动脉粥样硬化病例报告如下。

病例资料

1 病史 患者男，21岁，主因“发现黄色瘤10余年，劳累后胸闷8年，头痛4个月”，于2012年4月16日入解放军总医院。患者10余年臀部、肘、膝关节及指间、足跟等处瘤样结节，后肘、臀部结节增大至鸡蛋样大小，手术切除病理为黄色瘤，手术部位术后又长出瘤样结节。自2004年出现劳累后胸闷气短伴乏力，无胸痛，偶有头晕及视物模糊，休息3~5 min可自行缓解，不能正常上体育课，一般日常活动无明显受限，未就诊。2011年12月19日19时左右突发烦躁，坐立不安，颈部僵硬，症状持续2 h好转，连续两晚发作，并出现快走时胸闷气短较前加重，自觉体力较前下降。2012年1月31日，就诊当地医院，生化结果TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64 mmol/L，TG 1.70 mmol/L，颈部血管超声示右侧颈动脉中度狭窄，左侧颈动脉中度狭窄，心脏超声示主动脉瓣中度狭窄合并关闭不全，腹部超声示脂肪肝，胆囊结石，双肾结石，给予调脂(辛伐他汀及依折麦布)改善脑供血治疗后，症状有所好转出院。出院后继续口服辛伐他汀15 mg，1/晚；依折麦布10 mg，1/d治疗，症状无明显变化。无吸烟饮酒史。家族中其母胆固醇高7.8 mmol/L，其姐患高脂血症(具体不详)，患有黄色瘤。

2 查体 血压145/50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心率83/min，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区可闻及收缩期吹风样杂音，主动脉瓣区最著，4/6级，腹部及双侧腹股沟区可闻及3/6级收缩期吹风样杂音，双侧指、趾间及近端指关节、膝关节、肘关节、臀部、跟腱可见多发大小不等结节(图1、2、3)，瘤样或扁平样，黄色或褐色，双侧肘关节可见手术疤痕。

3 辅助检查 血生化结果TC 13.78 mmol/L，HDL-C 0.82 mmol/L，TG 1.45 mmol/L，LDL-C 10.18 mmol/L；心电图示窦性心律，86/min，左室高电压，V1-V3导联R波递增不良。

4 功能学检查 心脏超声结果示主动脉瓣中度狭窄AV Vmax=3.6 m/s△P=51 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)主动脉瓣环径16(18~26) mm窦内径20(26~40) mm窦上径16(25~40) mm，左室肥厚室间隔15(8~11) mm左室后壁13(8~11) mm，三尖瓣、主动脉瓣轻度反流，肺动脉压轻度升高；腹部血管超声结果示腹主动脉增厚并斑块形成致狭窄，双肾动脉流速偏高，考虑主动脉狭窄所致。冠脉CT结果示右冠脉开口处可见钙化斑块形成，致管腔轻度狭窄，近中段可见非钙化斑块形成，致管腔重度狭窄，远段血管未见明显管腔狭窄。左主干、回旋支及对角支血管走行自然。左冠前降支中段管壁增厚，可见散在钙化及非钙化斑块形成，管腔评估受限，估测局部管腔重度狭窄，远段造影剂充盈差。第一对角支近段可见非钙化斑块形成，致管腔中度狭窄。回旋支管壁欠光滑，近段可见钙化斑块形成，致管腔轻度狭窄。心室未见扩大，心肌密度未见明显异常。主动脉壁可见散在钙化斑块。

图1 指间黄色瘤Fig.1 Interphalangeal xanthoma

图2 跟腱黄色瘤Fig.2 Achilles tendon xanthoma

图3 膝部黄色瘤Fig.3 Knee xanthoma

图4 前降支中远段狭窄Fig.4 Midium-proximal stenosis of anterior descending branch

图5 右冠中段狭窄Fig.5 Middle right coronary stenosis

图6 腹主动脉节段性狭窄伴瘤样扩张Fig.6 Segmental abdominal aorta stenosis accompanying tumor-like dilatation

图7 右侧颈动脉狭窄Fig.7 Right carotid artery stenosis

5 冠脉造影+全脑造影+腹主动脉造影术 4月18日行冠脉造影+全脑造影+腹主动脉造影术，图4、5、6、7显示前降支中远段弥漫性狭窄95%，第一对角支中段弥漫性狭窄95%，回旋支全程内膜不光滑、斑块，右冠中段弥漫性狭窄85%，左侧颈总动脉节段性狭窄伴溃疡75%，远段分叉前延伸至颈内动脉，左侧颈外动脉血流缓慢，右侧颈总动脉节段性狭窄80%，右侧椎动脉近段节段性狭窄70%，腹主动脉节段性狭窄伴瘤样扩张30%。

6 治疗 给予阿司匹林抗凝、阿托伐他汀及依折麦布联合降脂、改善脑循环等治疗后，于4月25日行右冠及前降支PCI术，术后给予阿司匹林、氯吡格雷联合抗凝。

7 出院诊断 家族性高胆固醇血症，冠状动脉粥样硬化性心脏病，稳定性心绞痛外周动脉粥样硬化，颈动脉粥样硬化，椎动脉粥样硬化，腹主动脉粥样硬化伴瘤样扩张，主动脉瓣中度狭窄伴关闭不全；黄色瘤；脂肪肝；胆囊结石；肾结石。出院后继续口服药物，11 d后复查血脂TC 12.87 mmol/L，LDL-C 9.35 mmol/L，HDL-C 0.92 mmol/L，病情好转。

讨 论

1973年，美国的Goldstein和Brown首先阐明了FH的发病机制，证实了其分子病理基础为低密度脂蛋白受体(lowdensity lipoprotein receptor，LDLR)基因突变所导致的细胞表面LDLR数量减少或缺失，或LDLR功能缺失，导致体内低密度脂蛋白代谢障碍，血浆中TC和LDL-C水平升高，过量的LDL-C在吞噬细胞和其他细胞中沉积，形成黄色瘤和粥样斑块，最终导致早发冠心病[2]。FH是早发冠心病重要的危险因素之一，其心血管疾病的临床表现很严重，且多样性，会造成严重的临床后果[3]。尤其是男性，可在性成熟前因动脉粥样硬化和早发性心脏疾病死亡。FH从遗传学上可分为纯合子和杂合子，我国临床诊断FH标准：成人血清TC＞7.8 mmol/L(16岁以下儿童TC＞6.7 mmol/L)或成人LDL-C＞4.9 mmol/L，及患者或亲属有黄色瘤者诊断为FH；其中TC＞16 mmol/L并有黄色瘤者诊断为纯合子FH，未达纯合子标准者诊断为杂合子FH[4]。纯合子FH症状严重，胆固醇水平极度增高，一般在20岁以前已有明显的冠心病症状，大多数在青少年时发生广泛的动脉硬化甚至导致心肌梗死而死亡[5]。FH的临床表现为：高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发性心血管疾病、呈常染色体显性遗传。FH患者以较早发生动脉硬化为特征，累及部位较特殊，当黄色瘤侵及升主动脉及主动脉瓣时便出现主动脉瓣或(和)瓣上狭窄[6]。该病目前的治疗有饮食治疗、药物治疗、血浆置换或肝移植[7]。有关药物治疗，大规模临床试验证实应用他汀类药物可有效降低低密度脂蛋白以达到降低心血管疾病的发病率及死亡率的作用[8]。患者一经确诊为FH，成年人初始阶段应接受他汀类强降脂治疗，使LDL-C较基线下降≥50%，在必要的情况下，可使他汀类药物增加到最大耐受剂量[9]。有关洗脱LDL，也已有研究证实是唯一可以使脂蛋(a)持续下降超过50%的治疗方案，而且对于纯合子FH也是一个较好的选择[10]。而患者的一级亲属应早期寻求医学建议，并检测动脉粥样硬化的危险因素[11]。随着基因技术的发展，DNA检测对于早期判断FH有很大的帮助，以便早期给予生活指导及降脂治疗，从而延缓长期以来心血管病的进展[12]。

本例特点：1)患者胆固醇极高TC 16.35 mmol/L，LDL-C 14.64mmol/L；2)多发黄色瘤；3)青年期早发冠心病和多发的血管粥样硬化病变；4)家族中其母亲为高脂血症，其姐姐为高脂血症伴有黄色瘤，以上特点符合纯合子FH的诊断。该患者合并广泛及严重的动脉粥样硬化、主动脉瓣上狭窄，病变累及双侧颈动脉、椎动脉、多支冠状动脉、主动脉、下肢动脉，在幼年时期出现严重的心血管病体征，临床上实属罕见。

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3 Bhatnagar D. Diagnosis and screening for familial hypercholesterolaemia ： finding the patients， finding the genes［J］.Ann Clin Biochem， 2006， 43（Pt 6）：441-456.

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9 Wierzbicki AS， Humphries SE， Minhas R， et al. Familial hypercholesterolaemia ： summary of NICE guidance［J］. BMJ，2008， 337 ：a1095.

10 Bambauer R. Is lipoprotein （a）-apheresis useful?［J］. Ther Apher Dial， 2005， 9（2）：142-147.

11 Larsen MK， Nissen PH， Kristensen IB， et al. Sudden cardiac death in young adults： environmental risk factors and genetic aspects of premature atherosclerosis［J］. Forensic Sci， 2012， 57（3）： 658-662.

12 Humphries SE， Cranston T， Allen M， et al. Mutational analysis in UK patients with a clinical diagnosis of familial hypercholesterolaemia：relationship with plasma lipid traits， heart disease risk and utility in relative tracing［J］. J Mol Med， 2006， 84（3）： 203-214.