拉帕替尼治疗HER-2阳性晚期乳腺癌的疗效观察

韩 春，游俊浩，井方方,令狐锐霞，高 萍，杨俊兰

解放军总医院 肿瘤内科，北京 100853

拉帕替尼(lapatinib)是一种表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)及 HER-2的双靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。2007年被美国FDA批准用于HER-2阳性既往接受过曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。本研究观察了2007年12月-2011年12月于我科使用拉帕替尼治疗的23例患者，现将结果汇报如下。

资料和方法

1 资料 23例患者均为女性，中位年龄42(30~55)岁，我院确诊HER-2阳性的Ⅳ期乳腺癌患者，既往接受过化疗(包括蒽环类、紫杉类等药物)，化疗前血常规、肝肾功正常，无化疗禁忌。其中一线治疗11例，二线及以上治疗12例。

2 治疗方法 1)拉帕替尼单药组：拉帕替尼口服，1 500 mg/d顿服，d1~d28，每4周重复，直至不良反应不能耐受或疾病进展；2)拉帕替尼联合化疗组：拉帕替尼口服，1 500mg/d顿服，d1~d28，每4周重复；紫杉醇80 mg/m2，静滴，d1、8、15，或卡培他滨1 g/m2，2/d，d1~d14，每3周重复，如有效，4~6周期后改为拉帕替尼单药维持，剂量不变，直至不良反应不能耐受或疾病进展。治疗前对所有患者进行肿瘤评估，治疗期间每6周进行1次肿瘤评估，直至证明病情进展或不良反应不能耐受停止治疗。

3 疗效评价 按照实体瘤评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST)v1.0。观察中位疾病进展时间(time to progression，TTP)、总体有效率(overall response rate，ORR)以及临床获益率(完全缓解+部分缓解+持续超过6个月的疾病稳定)；不良反应评价采用不良事件通用术语标准(Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE)v3.0。

结 果

1 有效率 23例全部获得随访，随访时间4~30月。总体有效率65.2%，其中完全缓解(CR)2例、部分缓解(PR)13例、疾病稳定(SD)3例。拉帕替尼单药有效率为60%，拉帕替尼联合化疗的有效率为69.2%，见表1。

2 临床获益率 完全缓解+部分缓解+持续超过6个月的疾病稳定为86.9%(20/23)。其中拉帕替尼单药的临床获益率为80%，拉帕替尼联合化疗的临床获益率为92.3%，见表1。

3 中位疾病进展时间 23例的中位至疾病进展时间为11.9个月，其中拉帕替尼单药的TTP为8个月，拉帕替尼联合化疗的TTP为14个月。见表1。

4 不良反应 主要不良反应为腹泻、手足综合征及口腔黏膜炎，均为1~2级，未发生3~4级的不良反应。见表2。

表1 联合治疗组与单药治疗组疗效比较Tab.1 Therapeutic effect of combined treatment group and single drug treatment group(n)

表2 主要不良反应发生情况Tab.2 The major adverse reactions to lapatinib

讨 论

HER-2是人类表皮生长因子受体家族中的一员，约有25%~30%的乳腺癌HER-2过表达，具有恶性程度高、病情进展快、生存率低等特点，是乳腺癌患者预后不良的指标之一[1-2]。据文献报道，HER-2阳性的晚期乳腺癌单纯化疗的有效率为36.2%，中位至疾病进展时间为5.5个月[3]。目前治疗HER-2过表达的标准方案为化疗联合曲妥珠单抗，已在临床中广泛使用。拉帕替尼是近5年出现的一种可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(双激酶抑制剂)，能有效抑制HER-1和HER-2酪氨酸激酶活性，抑制细胞内的EGFR和HER-2的ATP位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR和HER-2的同质和异质二聚体阻断下调信号，从而抑制肿瘤的生长[4]。有研究表明，拉帕替尼联合卡培他滨能有效提高对曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性转移性乳腺癌患者的TTP，并且对脑转移病灶治疗有效，拉帕替尼联合来曲唑可提显著提高绝经后激素受体阳性HER-2阳性的转移性乳腺癌患者的无进展生存期[5-9]。2007年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)已批准拉帕替尼上市，用于治疗曲妥珠单抗耐药的HER-2阳性的晚期乳腺癌，其主要的不良反应为腹泻、皮疹等[10]。由于该药在国内尚未上市，暂无该药对于国人疗效的数据。

本回顾性研究可以看出，拉帕替尼无论是单药还是联合化疗在治疗HER-2阳性转移性乳腺癌患者中获得了比较好的疗效，总体有效率为65.2%。临床获益率为92.3%，TTP为14个月。在一线治疗中，总体有效率为80%，临床获益率为90%；二线及以上治疗中也获得了46.1%的总体有效率和76.9%的临床获益率。拉帕替尼的主要不良反应有1~2级的腹泻、手足综合征及口腔黏膜炎，其发生率分别为65.2%、39.1%和8.7%，经对症治疗后均能好转。所有患者耐受性良好，无因不良反应不能耐受而停止治疗。综上所述，拉帕替尼是一种安全有效的新药，单药或与其他化疗药联用均能获得比较好的疗效，耐受性良好。

1 Baselga J. Treatment of HER2-overexpressing breast Cancer［J］.Ann Oncol， 2010， 21（Suppl 7）： vii36-vii40.

2 Alvarez RH. Present and future evolution of advanced breast cancer therapy［J］. Breast Cancer Res， 2010，12（Suppl 2）：S1.

3 Slamon DJ， Leyland-Jones B， Shak S， et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast Cancer that overexpresses HER2［J］. N Engl J Med， 2001， 344（11）：783-792.

4 Wood ER， Truesdale AT， Mcdonald OB， et al. A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 （Lapatinib）：relationships among protein conformation， inhibitor off-rate， and receptor activity in tumor cells［J］. Cancer Res， 2004， 64（18）：6652-6659.

5 Cameron D， Casey M， Press M， et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast Cancer that has progressed on trastuzumab ： updated efficacy and biomarker analyses［J］. Breast Cancer Res Treat， 2008， 112（3）： 533-543.

6 Crivellari D， Spazzapan S， Lombardi D， et al. Lapatinib-based therapy in heavily pretreated HER2-positive metastatic breast Cancer： a single institution experience［J］. Tumori， 2012， 98（1）：33-38.

7 Lin NU， Eierman W， Greil R， et al. Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast Cancer brain metastases［J］. J Neurooncol，2011， 105（3）： 613-620.

8 Lin NU， Diéras V， Paul D， et al. Multicenter phase II study of lapatinib in patients with brain metastases from HER2-positive breast Cancer［J］. Clin Cancer Res， 2009， 15（4）： 1452-1459.

9 Schwartzberg LS， Schwarzberg LS， Franco SX， et al. Lapatinib plus letrozole as first-line therapy for HER-2+ hormone receptor-positive metastatic breast Cancer［J］. Oncologist， 2010， 15（2）： 122-129.

10 Toi M， Iwata H， Fujiwara Y， et al. Lapatinib monotherapy in patients with relapsed， advanced， or metastatic breast cancer： efficacy，safety， and biomarker results from Japanese patients phase II studies［J］. Br J Cancer， 2009， 101（10）：1676-1682.