血清C－反应蛋白水平与激素难治性前列腺癌患者预后的相关性

李平法 秦 双 张忠新 李向平

(新乡医学院医学检验系，河南 新乡 453003)

前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤之一，是雄激素依赖性肿瘤，对于不能手术或放疗的晚期患者首选睾丸或药物去势等内分泌治疗。但相当一部分患者在有效的内分泌治疗2年左右会出现病情进展，成为激素难治性前列腺癌。采用含有多西他赛的化疗方案作为挽救治疗〔1〕，不同患者的反应各异，预后不同，生存期也相差很大。近年发现C-反应蛋白(CRP)水平与多种肿瘤的发生发展及预后有关，故本研究通过检测血浆CRP、前列腺特异性抗原(PSA)、碱性磷酸酶(ALP)等生物化学指标，探讨CRP对激素难治性前列腺癌预后的影响。

1 对象与方法

1.1 病例选择 入选标准:①经病理学证实的前列腺癌。②确诊为激素难治性前列腺癌，具体诊断标准如下:连续3次(间歇期至少2 w)测得的血清PSA值大于参考值(0.2μg/L);血清睾酮值为去势水平;停止抗雄激素治疗及二线抗雄激素药物治疗后，血清PSA值仍不下降甚至反而升高。剔除标准:①无病理学诊断。②行为状态评分(PS)评分为3～4分及中重度心、肝、肾功能不全，不适合化疗者。

1.2 临床资料 2006年3月至2009年9月，符合入选标准的前列腺癌患者46例，年龄61～74岁，中位年龄65岁。高分化腺癌12例，中分化腺癌20，低分化腺癌14例。美国东部肿瘤协作组(ECOG)PS评分为0分者6例，1分20例，2分20例。治疗采用多西紫杉醇联合泼尼松的化疗方案，化疗药物的剂量根据患者的具体情况适当调整。患者因骨转移出现骨痛症状时，给予双膦酸盐辅助治疗等。

1.3 生化指标检测方法 CRP检测采用速率散射免疫比浊法，PSA检测采用时间分辨免疫荧光分析法，按照试剂盒说明书进行测定。ALP活性、血红蛋白、血清清蛋白测定均先用常规方法，用自动生化分析仪完成。

1.4 随访 入选患者出院时，建立其住院信息电子档案，包括姓名、年龄、单位、住址、联系电话、住院治疗结果、出院诊断。出院后2～4 w内随访1次，此后每2个月至少随访1次，了解患者出院后的治疗效果、病情变化和生存情况等。随访截止时间为2011年9月，无失访患者。

1.5 统计学方法 应用SPSS12.0软件进行统计分析。采用Cox回归模型，通过单因素及多因素分析明确每个预后因素与生存期的关系。

2 结果

2.1 生存情况 46例激素难治性前列腺癌患者中位生存时间为16.5个月，最短生存时间为4.1个月，总的一年生存率为63%(29/46)。

2.2 预后影响因素分析 单因素分析表明，患者血浆CRP、PSA、血红蛋白、PS评分及血清清蛋白与激素难治性前列腺癌患者的预后有关，而ALP及年龄与其预后无关(表1)。将单因素分析有统计学意义的变量引入Cox模型进行多因素回归分析。结果显示，CRP升高、血红蛋白降低及血清清蛋白降低是激素难治性前列腺癌患者的独立不良预后因素(表2)。

2.3 按危险因素分层的生存分析 按具备不良预后因素的数目，将患者分为3个亚组，即0～1个不良预后因素组26例、2个不良预后因素组13例及3个不良预后因素组7例，其1年生存率分别为77%(20/26)、54%(7/13)及29%(2/7)，组间差异均有统计学意义，总的一年生存率为63%(29/46)。

表1 46例激素难治性前列腺癌患者预后影响因素的单因素分析结果

表2 46例激素难治性前列腺癌患者预后影响因素的多因素分析结果

3 讨论

人类CRP是组织受到损伤、炎症、感染时机体产生的急性期非特异性炎症标志物，最近的研究表明，人类CRP不仅是炎症标志物，而且直接调节肿瘤细胞的增殖、凋亡，与肿瘤的预后密切相关。

有关炎症与肿瘤复杂的分子与细胞机制是近年来深入研究的课题之一〔2〕，急性炎症反应的主要目的是创造保护性微环境，它可以识别和试图修复损伤的组织细胞，然而，持续的慢性炎症反应可能导致肿瘤的形成。慢性炎症可能通过多种机制致癌:通过产生自由基引起不可逆性细胞和DNA损伤;通过细胞和DNA修复促进细胞生长;创造富含血管生成因子的微环境修复炎性组织，但是这些炎症反应构建了有助于肿瘤生长的理想环境。目前的流行病学研究可以很好地证明上述理论，如胃部幽门螺杆菌感染、溃疡性结肠炎，慢性肝炎等均可引起相应器官的癌变，事实上，据估计感染和炎症反应与全世界15%的肿瘤死亡有关〔3～5〕。有关炎症与前列腺癌之间关系的研究也越来越多，几个回顾性研究表明前列腺炎与前列腺癌的发生密切相关，非甾体类抗炎药物不但可减少前列腺癌的发生率，并且可减少其他几种实体肿瘤的发生率，这可进一步支持慢性炎症与肿瘤相关的证据。本研究中，我们发现CRP升高、血红蛋白降低及血清清蛋白降低是激素难治性前列腺癌患者的独立不良预后因素。上述因素之所以影响激素难治性前列腺癌的长期生存，其可能的原因为:较高浓度的CRP预示着患者对含多西他赛的治疗方案有效率低，患者前列腺特异性抗原下降的可能性较小〔6〕。血红蛋白降低提示前列腺癌骨广泛转移及抗雄激素治疗的不良反应等使骨髓的造血功能降低。低清蛋白血症预示着营养状态、肝功能和蛋白消耗，并且低清蛋白血症与全身性炎性反应有关，不断增强的炎症样反应可导致身体重要蛋白不断丢失，患者出现恶病质，进而导致晚期肿瘤患者的死亡。存在上述因素者提示机体已处于衰竭状态，抗肿瘤能力明显低下，预示着较短的生存期，结论与国外报道类似〔7～9〕。

1 Cicero G，De Luca R.Docetaxel plus prednisone in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer:an Italian clinical experience〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2011;15(3):325-31.

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3 Shin A，Park S，Shin HR，et al.Population attributable fraction of infection-related cancers in Korea〔J〕.Ann Oncol，2011;22(6):1435-42.

4 Parkin DM.The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002〔J〕.Int J Cancer，2006;118(12):3030-44.

5 Mantovani A，Allavena P，Sica A，et al.Cancer-related inflammation〔J〕.Nature，2008;454(7203):436-44.

6 Beer TM，Lalani AS，Lee S，et al.C-reactive protein as a prognostic marker for men with androgen-independent prostate cancer:results from the ASCENT trial〔J〕.Cancer，2008;112(11):2377-83.

7 Ito M，Saito K，Yasuda Y，Sukegawa G，et al.Prognostic impact of C-reactive protein for determining overall survival of patients with castration-resistant prostate cancer treated with docetaxel〔J〕.Urology，2011;78(5):1131-5.

8 Prins RC，Rademacher BL，Mongoue-Tchokote S，et al.C-reactive protein as an adverse prognostic marker for men with castration-resistant prostate cancer(CRPC).Confirmatory results〔J〕.Urol Oncol，2012;30(1):33-7.

9 Nakashima J，Kikuchi E，Miyajima A，et al.Simple stratification of survival using bone scan and serum C-reactive protein in prostate cancer patients with metastases〔J〕.Urol Int，2008;80(2):129-33.