胃癌伴神经内分泌分化临床诊治及预后分析

路朝勋

中信重型机械有限责任公司职工医院内科，河南洛阳 471003

胃癌伴神经内分泌分化（NED）是指已分化的神经内分泌细胞以细胞巢或者单个细胞的形式分散在胃癌细胞间，是一种胃癌组织的伴随成分。临床诊治中必须与神经内分泌癌、神经内分泌瘤以及混合性的腺神经内分泌癌等区分，避免误诊[1]。该研究选取 2008年3月—2010年3月患者 174例对胃癌伴NED标本进行免疫组化染色检测，并综合对患者的随访结果，探讨胃癌伴NED的临床特点、诊治及预后。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取该院胃癌患者共174例，其中，男145例，女29例；年龄在35～81岁。患者均经病理诊断确诊为胃癌，除外神经内分泌癌、经内分泌瘤以及混合型的腺神经内分泌癌。其中，37例胃癌伴NDE患者中，男32例，女5例，男女比例为6.4:1。患者年龄在35～81岁，主要集中于50～70岁。不伴NDE的患者137例，其男114例，女23例，男女比例为5.0:1。同样集中在50～70岁。胃癌伴NED和不伴NDE的患者的临床症状基本相同，主要症状有腹胀、腹痛、上腹不适等症状。

1.2 方法

以免疫组化法对患者的胃癌组织分别标记突触素（Syn）、嗜铬粒蛋白A（CgA）以及神经元烯醇化酶（NSE）。这3个标记物中任意一个标记物存在表达，均记为神经内分泌免疫组化标记为阳性。操作步骤为：将组织切片置于室温下保存过夜。取出组织切片，并置于二甲苯中浸泡10 min，以酒精脱蜡，然后用蒸馏水清洗干净。将洗净的组织切片置入3%的H2O2中浸泡10 min，以将内源性的过氧化物酶封闭。同时，采用蒸馏水进行水洗，连续洗3遍。并采用高压修复，在室温下冷却约20 min后，再次以蒸馏水进行3次水洗。采用磷酸盐缓冲液PBS继续清洗15 min。然后，将切片放入保湿合中，并加入山羊血清进行封闭，于37℃下保存20 min。将血清甩干，并加入完成稀释的一抗，于4℃下保存过夜，并于次日取出，于室温下进行20 min修复，并以PBS清洗15 min。然后加入二抗，并以DAB进行显色，于镜下控制显色的时间。采用苏木素进行核复染，并常规行脱水、透明以及封片。如在光镜下观察显示NE细胞以细胞巢或者单个细胞的形式分布在癌组织中，则可判定存在神经内分泌细胞分化。

1.3 随访

该组所有病例均通过电话、短信、邮件以及上门随访等方式随访60个月，截止日期为2013年3月。随访内容包括：手术后的治疗经过、治疗方案选择、病情复发时间以及死亡时间等。

1.4 统计方法

该研究数据均采用SPSS18.0软件分析，计数资料采用x2检验。

2 结果

2.1 免疫组化结果

该组174例胃癌标本中，有37例NED标记物为阳性，占21.3%。其中，16例CgA阳性，30例Syn阳性表达，12例NSE阳性表达。3种标记物中任意一种标记物呈阳性者归入胃癌伴NDE,共计 37例，占 21.3%。

2.2 病理特征

伴有NED和不伴NED患者之间，肿瘤大小、区域淋巴结转移差异无统计学意义（P>0.05）；肿瘤部位、是否存在远处转移、浸润深度及TNM分期存在差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 伴有NED和不伴NED的病理特征[n(%)]

2.3 生存率

该组伴有NED共37例，不伴NED137例，随访60个月，采用Kaplan-Meier法对患者的总体生存率进行计算，伴NED胃癌患者术后1年和3年生存率分别为46.4%和28.6%；而不伴NED胃癌患者术后1年和3年生存率分别为58.97%和44.5%。两者比较，差异有统计学意义（x2=8.358、12.324,P<0.05）。

3 讨论

随着医疗技术的不断发展，对胃癌的研究在不断深入，对于该病的认识以及临床诊治方法也在不断完善。WHO肿瘤国际组织将胃神经内分泌癌分为经内分泌癌、神经内分泌瘤以及混合性的腺神经内分泌癌。经免疫组化证实，神经内分泌细胞分散在胃癌中细胞中，不能列入神经内分泌癌的范畴，被命名为胃癌伴神经内分泌分化，归为腺癌一类[2]。

胃癌伴NED的发病机制尚不完全明确，相关研究认为该病可能与mein蛋白有关，mein蛋白可促进肿瘤的发生。也有研究发现，胃癌中出现RegⅣ阳性表达者，更容易发生NED。该研究结果显示，胃癌伴有NED与不伴有NED的肿瘤部位、远处转移、浸润深度以及TNM分期均存在显著差异，且胃癌伴NED在手术时多为晚期，且更容易出现远处转移[3]。

胃镜检查是早期诊断胃癌的重要手段，但很难判定胃癌伴NED，目前，该病的主要诊断依据是对神经内分泌标记物进行免疫组化检查。该研究采用免疫组化法，联合检查CgA、Syn以及NSE来判断NED。结果显示，阳性表达率为37例（21.3%）。而在实际检查过程中，病理医师往往未对检查标本的NED标记物，大多是在HE染色的基础上作形态学筛选，然后再对疑似病例作相关的免疫组化染色，容易导致检出率偏低。

由于胃癌伴NED对于肿瘤的生物学行为具有一定的影响，大量研究证实患者的术后生存时间较短，且预后较差。该研究结果显示，胃癌伴NED患者多发与50～70岁人群，患者的肿瘤部位、是否存在远处转移、浸润深度及TNM分期存在显著差异，且前者的生存时间显著短于后者（P<0.05）。提示胃癌伴 NED对胃癌的病情的发展具有一定的促进作用，因此，应积极治疗这类特殊病例，以提高胃癌的治愈率。

综上，胃癌伴NED好发于贲门、胃窦及胃体，可发生于胃部的各个区域，采用形态学筛选以及免疫组化联合神经内分泌标记物检测对该病的诊断具有重要价值。胃癌伴NED的总体预后不佳，应积极实施根治性切除术。

[1]郭思远,张忠涛,孟化,等.胃癌伴神经内分泌分化的研究现状[J].国际外科学杂志,2012,39(3):184-188.

[2]汪慧访,武爱文,袁鹏,等.具有神经内分泌特征胃癌的诊治及预后分析[J].中华胃肠外科杂志,2011,14(2):96-99.

[3]刘旭初.胃腺癌伴低分化神经内分泌癌临床病理分析[J].基层医学论坛,2012,16(17):2238-2239.

[4]杨含金,王建飞,张定芳,等.胃神经内分泌肿瘤和胃癌伴神经内分泌分化的临床病理分析[J].中国全科医学,2009,12(4):320-322.

[5]张高,霍丹,马玉芳,等.残胃腺癌伴神经内分泌分化合并间质瘤1例[J].中国现代医药杂志,2011,13(12):95.

[6]董锐增,师英强,叶延伟,等.23例胃低分化神经内分泌癌的临床病理特点和预后分析[J].中华胃肠外科杂志,2010,13(8):583-586.