过渡金属催化合成异喹啉研究

杨定乔，蒙 玲

(华南师范大学化学与环境学院，教育部环境理论化学重点实验室，广东广州510006)

异喹啉不仅是许多天然产物的核心结构单元，也是许多重要药物分子的基本构建骨架［1］．大部分异喹啉类生物碱都包含有异喹啉及其衍生物的基本结构单元，具有广泛而独特的生物活性及药理活性，包括抗真菌、抗癌、抗心律失常、镇痛麻醉和降血压等功效［2］．因此，异喹啉及其衍生物的合成已成为关注的热点［3-4］．合成异喹啉的传统方法有 Bischler-Napieralski［5-6］、 Pictet-Spengler［7-8］和 Pomeranz-Fritsch［9-10］等方法，但其反应条件苛刻，合成步骤繁琐，起始物质不易得到，总收率低．而过渡金属催化合成异喹啉是一种能够有效合成多种取代基异喹啉的方法．此类反应在合适的过渡金属催化条件下一般具有催化剂用量少、反应条件温和、反应步骤简洁、反应时间较短和产率较高等优点，化学家们对此产生了浓厚的兴趣［11］，并取得了很好的研究成果．本文综述了近年来过渡金属钯、铜、银、铑、钌等为催化剂合成异喹啉的研究，并对部分反应的机理进行了讨论．

1 钯催化合成异喹啉

早期化学工作者利用过渡金属钯作为催化剂制备异喹啉及其衍生物，如:1982年，GIRLING等［12］利用环钯N-叔丁基芳基醛亚胺和炔烃进行的环合反应;1987 年，MAASSARANI等［13］利用环钯 N，N-二甲基苯胺和炔烃的环合反应;1988年，WU等［14］利用四氟硼酸环钯N-叔丁基苯亚胺盐和炔烃的环合反应，成功合成了异喹啉;但反应产率低，反应温度高，需要等摩尔量的催化剂用量且用量大等缺点．因此，有必要寻求一种催化活性高的催化剂合成异喹啉的方法．

1999 年，ROESCH 等［15］报道了钯催化 N-叔丁基邻碘(溴)苯甲醛亚胺和末端炔烃的偶合反应，随后利用CuI催化再发生关环反应形成3-取代异喹啉:

ROESCH 等［16］以 Pd(OAc)2为催化剂，PPh3为配体，在Na2CO3的存在下，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，实现了N-叔丁基邻碘苯甲醛亚胺(1a)和炔烃的环合反应制备3，4-二取代异喹啉:

尝试了不同取代基的炔烃作为反应物，大部分都具有较好的区域选择性．当用位阻较小的二炔烃和烯烃作为反应物时，区域选择性较差(表1)．

表1 Pd催化苯甲醛亚胺和中间炔烃的环合反应合成异喹啉Table 1 Pd-catalyzed reaction of tert-butyl-(2-iodo-benzylidene)-amine with internal alkynes to form isoquinolines a

该反应的机理(图1):Pd(OAc)2被还原成Pd(0)后与芳基卤化物加成反应形成有机钯中间体5，炔烃插入中间体5形成中间体6，并与亚氨基反应形成七元环钯铵盐7．接着发生还原消除反应，一方面得到N-叔丁基异喹啉季铵盐8，该盐在碱性条件下水解则得到产物;另一方面生成Pd(0)催化剂．Pd(0)催化剂再与芳基卤化物反应，使整个催化反应得以循环进行．

图1 Pd(OAc)2催化合成异喹啉机理Figure 1 The catalyticmechanism of Pd(OAc)2 in synthesis of isoquinoline

DAI等［17］利用有机卤化物和N-叔丁基邻炔基苯甲醛亚胺9的交叉偶联反应制备3，4-二取代异喹啉:

当用碘苯做反应物以及其间、对位有吸电子基时能够得到较高产率且副产物极少，而在邻位有吸电子基时则得不到产物．当碘苯上有给电子基时则不利于该反应．

2002年，DAI等［18］首次报道了在 CO 存在下卤代芳烃(ArX)和N-叔丁基邻炔基苯甲醛亚胺合成3-取代-4-芳酰基异喹啉，产率可达84%:

研究表明，碘代苯上不论是有给电子基还是吸电子基都能得到相应的异喹啉且产率较高．碘苯上的取代基的位置在影响该反应产率的因素中并不是主要的，因为邻甲氧基碘苯能够得到产率为50%的4-芳酰基异喹啉．

该反应的机理(图2):催化剂Pd(0)与卤代芳烃在CO存在下发生氧化加成反应，形成的酰基钯中间体11与N-叔丁基邻炔基苯甲醛亚胺的碳碳叁键配位形成配合物12．亚胺上的N原子进攻被配合物12活化的叁键并关环形成中间体13．中间体13随后进行还原消除反应，形成Pd(0)催化剂，使得催化反应得以循环进行;另一方面生成3-苯基-4-芳酰基异喹啉季铵盐14，叔丁基从N原子上离去的同时产生3-取代-4-芳酰基异喹啉．

图2 CO和ArX存在下合成异喹啉的机理Figure 2 The mechanism of isoquinoline synthesis using CO and ArX

HOANG 等［19］以 PdBr2为催化剂，以 CuCl2为氧化剂，NaHCO3为碱和二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，在氧气存在下，催化烯烃与N-叔丁基邻炔基苯甲醛亚胺合成了3-取代-4-烯基异喹啉:

对于不同的芳基醛亚胺，苯环上的给电子基甲氧基的取代位置对于该反应具有重要的作用．当甲氧基位于苯基邻位时，由于螯合作用，异喹啉产率得到显著提高:

2005年，KONNO等［20］首次报道了含氟烷基炔烃与N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺使用Pd(PPh3)4催化一步合成4-氟烷基异喹啉，且具有高的区域选择性:

研究表明，在N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺的苯环上，给电子基处于4，5位或者5，6位时均能进行环合反应，且异喹啉产率高．但当给电子基处于3位时，异喹啉的产率大大降低．另一方面，当苯环上有吸电子基时则对该反应没有影响．

FLORENTINO 等［21］以 Pd2(dba)3为催化剂，以LiOH为碱，在LiCl存在条件下，通过 Pd催化 α-烷氧基甲苯磺酰基腙15与磺酸盐16的交叉偶合反应生成异喹啉，得到相应的3，4-二取代异喹啉且产率高:

本课题组［22］在2012年报道了微波辅助钯催化邻溴苯甲醛、末端炔烃和醋酸铵的“一锅”反应合成异喹啉，产率可达到86%:

该法不需要添加碘化亚铜催化剂．得到了最优反应条件，探讨了底物的应用范围．研究发现，当乙炔一端连有直链烷基时，也能获得中等产率的异喹啉．但当连有体积较大基团时，产率则大大降低．

2 铜催化合成异喹啉

GAO 和 WU［23］以 THF/DCE(1∶20)为溶剂，以Lewis酸Mg(ClO4)2/Cu(OTf)2为催化剂，催化多组分(2-炔基苯甲醛、胺、锌粉和烯丙基溴或苯基溴)的“一锅”反应合成了产率较高的1，2-二氢异喹啉:

当使用芳胺时，相应的异喹啉产率较高，且芳胺上取代基的性质对产率没有显著影响;而当使用脂肪胺时，产率则大大降低(表2)．

表2 Cu催化多组分反应合成异喹啉Table 2 Synthesis of isoquinolines via Cu-catalyzed multicomponent reaction

WANG 等［24］以 CuI为催化剂，以 K2CO3为碱，在i-PrOH存在下，通过2-卤素苄基胺与β-羰基酯或1，3-二酮的偶合反应合成1，2-二氢异喹啉，随后在空气中易脱氢形成多取代异喹啉:

YU 和 WU［25］以 CuX2为催化剂，以 N，N-二甲基乙酰胺(DMA)为溶剂，通过O-甲基邻炔基苯甲肟22的串联反应合成4-卤代异喹啉:

随后以Pd(OAc)2为催化剂，通过芳基硼酸和这些4-卤代异喹啉的交叉偶联反应合成不同取代基的异喹啉．

3 银催化合成异喹啉

JING 和 WU［26］尝试了以 Lewis酸 AgOTf和有机催化剂脯氨酸作为催化体系，催化多组分(邻炔基苯甲醛、胺和酮)合成1，2-二氢异喹啉:

加入脯氨酸能大大提高产率，并且显著地缩短了反应时间．而将脯氨酸的用量从10 mol%增加至30 mol%对反应产率并没有影响．在优化的反应条件下，底物胺的R2取代基不论是给电子基还是吸电子基，反应均能得到相应的1，2-二氢异喹啉(表3)．

表3 Ag催化邻炔基苯甲醛17、酮23与芳香胺18的反应Table 3 Ag-catalyzed reaction of 2-alkynylbenzaldehyde 17，ketone 23 with aromatic amines 18

LIN等［27］以 AgSbF6为催化剂、以三氟乙酸(TFA)为添加剂，在1，2-二氯乙烷(DCE)溶剂中，通过2-炔基苯基叠氮化合物的环合反应合成异喹啉:

该反应具有高区域选择性，只有6-endo-dig环合反应的六元环产物异喹啉，而没有五元环产物31(图4，path b)．随后探讨了底物的取代基对关环反应的影响．结果表明，苯环上的X取代基若为Cl时，产率明显提高;若为甲基时，产率则大大降低(表4)．

表4 取代基X对Ag催化2-炔基苯基叠氮化合物的环合反应的影响Table 4 Effect of substituent of X on cyclization of 2-alkynyl benzyl azides

该反应的机理(图3，path a):(1)底物25a的炔基部分与Ag催化剂结合形成配合物26;(2)叠氮化合物上的N原子按a路径进攻缺电子的碳碳叁键形成中间体27;(3)中间体27脱去氮气和氢正离子形成有机银异喹啉28;(4)28随后与三氟乙酸(TFA)和H+反应生成异喹啉盐29和银催化剂;(5)29与饱和NaHCO3反应得到最终的产物异喹啉30．

图3 AgSbF6催化合成异喹啉的反应机理Figure 3 The catalytic mechanism of AgSbF6 in synthesis of isoquinoline

YU 和 WU［28］以 AgOTf为催化剂，以 Na2SO4为添加剂，在CH3CN溶液中，通过邻炔基苯甲醛、胺和吲哚三组分反应，在室温条件下合成含有吲哚基的异喹啉:

研究发现，吲哚上的取代基不论是吸电子基还是给电子基，均能得到相应的异喹啉，并且产率高达80%～93%．他们还尝试了不同的邻炔基苯甲醛和胺，都能得到相应的异喹啉．然而，当 R1为4，5-(OCH3)2，R2为n-Bu时，则得不到相应的异喹啉．

作为异喹啉中的一员，稠环异喹啉化合物也具有显著的生物活性，如片螺素(Lamellarin)类生物碱具有良好的抑制肿瘤细胞增殖和抗HIV病毒等功能［29-30］．H-吡唑［5，1-a］异喹啉化合物含有异喹啉和吡唑［1，5-a］吡啶两种骨架，因此得到了广泛关注［31］．CHEN 和 WU［32］以 AgOTf为催化剂、以 DCE为溶剂，在KOH存在下，通过催化多组分合成稠环异喹啉的反应:

ZHENG 等［33］以 AgOTf为催化剂，以二氮杂二环(DBU)为碱，通过催化邻炔基苯甲醛和2-异氰酸乙酸酯的反应，有效地实现了异喹啉的合成:

随后研究了底物的应用范围．研究发现，与碳碳叁键相连的基团对该反应具有重要的影响．R2为芳香族基团时，能得到相应的异喹啉，产率高达90%．而R2为脂肪族基团时，只能得到微量的异喹啉．他们还发现，苯环上的取代基R1对合成异喹啉的反应无明显影响，不论是给电子基还是吸电子基，均能得到相应的异喹啉．

该反应的机理(图4):首先，2-异氰酸乙酸酯32在碱的存在下，进攻邻炔基苯甲醛中的羰基碳形成中间体34．其次，异氰化合物参与反应形成噁唑35，35经过重排得到化合物36．随后在AgOTf存在下，进行6-exo环合反应生成37．最后，化合物37脱去1个CO分子得到最终产物异喹啉．

图4 AgOTf催化合成异喹啉的反应机理Figure 4 The catalytic mechanism of AgOTf in synthesis of isoquinoline

4 铑催化合成异喹啉

LIM等［34］以Rh(I)为催化剂，以甲苯为溶剂，通过“一锅法”简单地混合芳香酮、苯甲胺和二苯基炔烃3组分高效地合成异喹啉衍生物:

探索了最佳反应条件及底物芳香酮的应用范围．该法得到的是2种异喹啉的混合物(表5)．

表5 Rh催化芳香酮的串联反应Table 5 Rh-catalyzed tandem reaction of aromatic ketones

GUIMOND 等［35］以 Cu(OAc)2·H2O 为氧化剂，以［Cp*Rh(CH3CN)3］［SbF6］2为催化剂，以DCE为溶剂，实现了芳基醛亚胺和炔烃的交叉偶合反应合成异喹啉衍生物:

芳基醛亚胺上取代基R1的性质对反应没有显著影响，不论是吸电子基还是给电子基都能得到产率较高的异喹啉．

该方法可能的机理(图5):首先Cu(OAc)2作为外部氧化剂氧化Rh(I)Ln成Rh(III)Ln，Rh(III)Ln随后与芳基醛亚胺结合生成42，接着炔烃的插入形成了中间体43，而后43经过还原消除反应，一方面生成产物异喹啉，另一方面生成Rh(I)Ln，使催化反应得以循环进行．Cu(OAc)2对于形成Rh(III)是必不可少的，但缺点是需要与 Rh(I)Ln等摩尔的用量．

图5 ［Cp*Rh(CH3 CN)3］［SbF6］2催化合成异喹啉衍生物后机理Figure 5 The catalytic mechanism of［Cp*Rh(CH3 CN)3］［SbF6］2 in synthesis of isoquinoline derivative

TOO 等［36］以［Cp*RhCl2］2-NaOAc 为催化体系，在CH3OH存在下，通过O-乙酰基芳基酮肟44和炔烃反应合成异喹啉衍生物，产率高达98%:

该法通过N—O键作为内部氧化剂来形成催化环化，避免了使用与催化剂等摩尔量的外部氧化剂．此外，使用不对称炔烃作为反应物时，产物具有高区域选择性．

该反应的机理(图6):路径1:首先，在sp2杂化的N原子的协助下，O-乙酰基芳基酮肟的ortho-C—H键得到活化，从而形成芳基铑中间体46，它与炔烃结合形成乙烯基铑中间体47，而后形成七元环的环铑亚胺正离子48，再经过C—N键的还原消除反应形成N-乙酰氧基异喹啉正离子49，最后49经过Rh(I)还原得到产物异喹啉，并生成Rh(Ⅲ)，可用于进行下一个循环的催化反应．路径2:环铑亚胺正离子48通过协和还原氧化反应也可以得到产物异喹啉和Rh(Ⅲ)．

图6 ［Cp*RhCl2］2-NaOAc催化合成异喹啉衍生物的反应机理Figure 6 The catalyticmechanism of［Cp*RhCl2］2-NaOAc in synthesis of isoquinoline derivative

方法中所使用的底物肟的芳基和OAc必须在C ═ N双键的异侧:

限制了制备异喹啉的底物的范围．因此，TOO等［37］以［Cp*RhCl2］2为催化剂，以Cu(OAc)2为外部氧化剂，以Cu-Rh交替催化实现了O-乙酰基芳基酮肟和炔烃反应制备异喹啉:

并且顺式和反式的肟都可进行反应，进而扩大了合成异喹啉的范围．

具体步骤:

第1步:CuII(OAc)2被DMF还原生成Cu(I)CuII(OAc)2→—+DMF［Cul］

第2步:还原反应生成亚胺基-铜中间体(reduction formation of iminyl-Cu intermediate)

(1)通过氧化加成反应(via oxidation addiction)

(2)通过单电子还原反应(via one-electron reduction)

第3步:邻位C—H键的铑化，炔烃的插入和C—N的还原消除反应(ortho C—H rhodation，alkyne insertion，and C—N reduction elimination)

第4步:通过氧化还原生成Rh(III)和Cu(I)(redox generation of Rh(III)and Cu(I)species)

该反应的机理如下:

WEI等［38］采用四氢呋喃(THF)溶剂，以［Cp*RhCl2］2为催化剂，以 Cu(OAc)2为氧化剂，用 N-芳基或N-烷基苯甲脒和炔烃的氧化偶合反应制备了产率较高的1-氨基异喹啉:

研究表明，即使氨基上有大基团(如叔丁基、环己基等)对异喹啉的产率无显著影响．

ZHENG 等［39］以［Cp*RhCl2］2为催化剂，以KOAc为碱，在CH3OH溶剂中，通过芳基酮、羟胺和炔烃的串联反应合成了多取代异喹啉:

该法的起始原料简单易得，且合成步骤简单，反应条件温和．探讨了底物的应用范围．研究发现，在反应中形成的肟的芳基和羟基处于异侧时才能顺利进行此反应．当R1为较大基团时，产率较低，但通过提高反应物的用量可有效提高产率(表6)．

表6 Rh催化芳基酮、羟基胺和炔烃的串联反应Table 6 Rh-catalyzed the tandem reaction of aryl ketones，hydroxylamine and alkynes

5 钌催化合成异喹啉

异喹啉骨架存在于许多具有生物活性的天然产物和药物中，关于合成异喹啉的研究一直备受关注以过渡金属为催化剂合成异喹啉的方法尚存在一些不足之处．因此，近年来以相对便宜的Ru为催化剂合成异喹啉的方法，因其显著的区域选择性和低成本［40-41］的优点而被研究者所关注．

CHINNAGOLLA等［42］采用Ru催化芳香酮肟和炔烃的环合反应合成异喹啉:

该法的优化条件是以［{RuCl2(p-cymene)}2］-NaOAc为催化体系，以CH3OH为溶剂．首次发现，O-CH3芳基酮肟能与炔烃反应合成异喹啉，末端炔烃可作为底物，且具有高区域选择性．

该反应可能的机理(图7):配体p-cymene与NaOAc交换形成醋酸钌58有效引起催化反应．在醋酸盐的催化作用下，58与芳基酮肟的N原子进行邻位金属化作用形成五元中间体59．随后，炔烃选择性地插入中间体59的Ru—C键中形成七元中间体60．最后，在CH3OH或AcOH的存在下，中间体60中进行C—N键的形成和N—O键的断裂而最终形成异喹啉和活化的Ru催化剂，从而进行下一个催化反应循环．

图7 Ru催化芳香酮肟和炔烃合成异喹啉的反应机理Figure 7 The catalytic mechanism of Ru in synthesis of isoquinoline using aryl ketone oximes and alkyne as reagents

KORNHAAß 等［43］在无羧酸存在下，Ru(Ⅱ)催化芳基酮肟与炔烃发生环合反应制备异喹啉，产率高达96%，且具有载的区域选择性:

反应条件:在CH3OH存在下，以［RuCl2(p-cymene)］2为催化剂和以KPF6为添加剂．在底物的应用范围内，都能得到相应的异喹啉．有趣的是，在以间位取代芳烃做分子内竞争实验时，在位置选择上发生的巨大变化(表7)．

表7 Ru催化芳基酮肟与二苯基炔的环合反应Table 7 Ru-catalyzed annulation of ketoximes with alkynes

6 其他过渡金属催化合成异喹啉

6．1 镍催化合成异喹啉

KORIVI等［44］以镍为催化剂高效合成了异喹啉．该法以NiBr2(dppe)为催化剂，以乙腈为溶剂，在Zn粉存在下，通过催化N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺和炔烃的环合反应，成功实现了异喹啉的制备:

随后尝试了不同的炔烃．研究发现，末端炔烃或连有四甲基硅烷(TMS)基团的炔烃能顺利与N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺反应生成相应的异喹啉，产率高达94%．当使用不对称炔烃时，所进行的环合反应均表现出高的区域选择性，且反应快(表8)．

表8 不同取代炔烃与N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺的环合反应Table 8 The annulation of 2-iodobenzaldimine and substituted alkynes

该反应的机理(图8):首先，Ni(II)在锌粉的存在下还原成Ni(0)，Ni(0)与N-叔丁基邻碘基苯甲醛亚胺进行氧化加成形成五元镍环61．随后，炔烃插入镍环61伴随着还原消除反应形成铵正离子64，并产生Ni(0)催化剂．最后，叔丁基在碘离子进攻下离去形成最终的产物异喹啉3．

图8 Ni催化合成异喹啉的反应机理Figure8 Themechanism for Ni catalyzed synthesis of isoquinoline

在炔烃插入五元镍环61的步骤中，存在2种路径:路径1，炔烃插入到61的Ni—C键中形成中间体62;路径2，炔烃插入到61的Ni—N键中形成中间体63．研究发现，连有吸电子基的炔烃是按路径2插入Ni—N键形成中间体63．

6．2 铂催化合成异喹啉

OKAMOTO 等［45］以 Lewis酸 PtCl2为催化剂，以醇为亲核试剂，在1，2-二氯苯(DCB)溶剂中，通过邻炔基苯乙酰胺的重排反应和酰胺基环合反应合成1，2-二氢异喹啉，产率高达92%:

7 展望

综上所述，过渡金属催化合成异喹啉及其衍生物是一种制备异喹啉的有效方法，同时也是合成具有生物活性药物的有效方法，因此，该类反应具有广阔的应用前景和科学意义．目前，以过渡金属Pd、Ag、Cu、Rh、Ru和其他过渡金属为催化剂的研究取得了很大的进展，特别是提高了反应的区域选择性以及扩大了底物官能团的兼容性．尽管已经有许多有效的方法合成异喹啉，但没有任何一种方法能适用于所有底物，因此，发展高区域选择性、高催化活性的过渡金属配合物催化剂，探寻更适合的反应条件以及新的底物合成异喹啉，提高原子经济性仍然是将来研究的重点．

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