甘油三酯与心血管剩留风险

王巧凤 综述，周晓芳 审校

(1.川北医学院，四川 南充 610634;2.四川省医学科学院·四川省人民医院干部科，四川 成都 610072)

血脂异常是心血管疾病重要的危险因素之一。甘油三酯(TG)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低是构成心血管剩留风险的主要血脂异常表型［1］。Meta分析表明，TG升高可分别使男、女性的心血管危险性增加30%和75%，校正其他危险因子后，权重虽然降低，但仍具有显著统计学意义。因此，降低TG水平可能减少心血管疾病患者的心血管风险［2］，提高其临床获益。

1 心血管剩留风险的概念及证据

2012年发布的《甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识》［2］将广义的心血管事件剩留风险定义为目前循证为指导的治疗(包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖，以及新的危险因素)后，仍然发生的大血管、微血管事件风险。狭义的心血管事件剩留风险是指目前循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常相关的大血管、微血管事件风险。本文着重讨论的是后者，即血脂相关性心血管剩留风险。存在血脂相关性心血管剩留风险的这类患者血脂异常主要表现为:TG升高及HDL－C水平较低，目前的治疗手段未能解决这些问题［3］。其中，大血管风险主要指心肌梗死(MI)、脑卒中及心血管死亡的风险，而微血管风险即糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变及糖尿病周围神经病变等风险。

CCT研究显示，每降低1 mmol/L的 LDL－C，可减少23%的主要冠状动脉事件(包括26%心肌梗死、24%冠脉血运重建、17%脑卒中)，但仍有77%的心血管剩留风险［4］;TNT研究表明，在LDL－C水平较低(＜1.8 mmol/L或 70 mg/dL)的患者中，HDL－C水平最高组(＞55 mg/dL)与 HDL－C水平最低组(＜37 mg/dL)相比，心血管事件风险降低39%［5］。

2 TG与心血管剩留风险

2.1 高TG与大血管风险 升高的TG可通过脂质交换改变LDL－C和HDL－C的组成及代谢，引起HDL－C降低、小而密脂蛋白胆固醇LDL(sLDL)升高，从而共同促成动脉粥样硬化(AS)。高TG血症及脂质交换的结果，还可生成富含胆固醇酯的残粒，其中，富含TG的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)颗粒可顺序性地引起血管内皮功能障碍和过氧化，其水平与纤溶酶原激活物抑制剂－1(PAI－1)活性呈正相关，而后者又与MI等大血管风险相关。

TG水平已被证实是健康人和冠状动脉疾病患者心血管事件及ACS后死亡率的重要预测因子。PROVE IT－TIMI22研究发现，即使在他汀治疗有效降低LDL－C(＜1.8 mmol/L)后，高 TG(≥2.26 mmol/L)的患者发生MI、ACS以及死亡的风险较之于低 TG(＜ 2.26 mmol/L)者仍升高56%［6］。但Chien等认为TG水平较高的患者心血管事件后的全因死亡风险较低(TG在82～132.9 mg/dL的校正后相对危险度为0.38，TG≥133 mg/dL时的校正后相对危险度为0.14)［7］。有前瞻性队列研究表明，升高的血浆TG水平与心血管事件的复发相关，尤其是冠状动脉疾病患者［8］。降低TG水平可降低心血管事件的发生率，提高ACS及稳定性心血管疾病患者的临床获益。至于空腹和餐后TG哪一项对大血管风险的预测更加可靠，存在以下不同观点:有研究认为空腹高甘油三酯血症是冠心病的独立危险因子;也有研究认为餐后TG较空腹TG水平具有更强的预测冠脉事件危险的循证证据。还有前瞻性临床研究表明，空腹TG水平升高和HDL－C/TG比值降低与心血管风险相关［9］。但目前临床上较常用的仍是空腹TG水平，且《甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识》以及《高甘油三酯血症的评估和治疗临床实践指南》［10］也建议将空腹TG水平作为诊断高TG血症的标准。

2.2 高TG与微血管风险 高TG血症是2型糖尿病、代谢综合征患者常见的血脂异常。研究表明，TG升高是增生性糖尿病视网膜病变的独立危险因子，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关，基线TG水平的高低与黄斑病变发生的风险也呈正相关［11］。UKPDS研究显示，高 TG与2型糖尿病患者的肾脏病变(微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生)独立相关(P ＜ 0.0001)［12］。还有研究发现，65岁以下高TG(≥200 mg/dL)的CKD 3期及4期患者的死亡率较对照组升高38%，而65岁以上患者死亡风险并未增加［13］。

研究表明，高TG与腓肠神经髓磷脂纤维密度损耗独立相关，可作为糖尿病神经病变进展的标志［14］。一项随访了10年的临床观察性研究［15］表明，高TG血症是糖尿病患者下肢截肢风险的重要预测因子，但至于是否有效管理TG就可以降低截肢风险仍有待临床进一步研究。

3 心血管剩留风险的防治策略

3.1 生活方式干预 2011年6月AHA发表声明［16］指出:仅采取饮食和生活方式干预，足以使高TG血症患者TG水平下降。强化生活方式干预至少可使高TG血症患者TG水平降低50%，可有效预防中老年男性68%的冠状动脉事件［17］。合理饮食可改善血脂代谢，即使对于不减重的肥胖者也仍然有益。地中海式饮食(包括蔬菜、水果、鱼、谷物、不饱和脂肪类及限制性消费红肉等)已被证实可改善血脂异常［18］。降低碳水化合物摄入的热量(降低糖和果糖的摄入)，同时增加多不饱和脂肪酸的摄入，可降低TG水平10%～20%。实验证实，橄榄油含有其他植物素，可改善心血管疾病危险因子。菜籽油含有α亚麻酸和omega－3脂肪酸，可预防冠心病及其他心血管事件的发生。在饮食干预的同时，增加至少中等强度的运动(如快走)，每周至少150分钟，可降低TG水平20%～30%。研究表明，通过运动使体重减轻5%以上与TG及脂肪素的减少(包括血浆脂联素的增多和抵抗素的减少)相关，体重下降5%～10%，可使甘油三酯水平下降20%。此外，为预防高TG患者胰腺炎的发生，长链Omega－3脂肪酸已被批准加入TG＞5.5 mmol/L者的饮食中。而对于TG＞500 mg/dL者还应戒烟限酒。

3.2 药物干预

3.2.1 他汀类药物 他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，可以使LDL－C降低30%～40%，TG降低10%～20%，HDL－C升高4%～8%。TNT研究显示，平均随访5年后，阿托伐他汀(80 mg/d)组与对照组相比较，首次心血管事件相对风险减少19%，后续第2～5次心血管事件风险分别减少21%、24%、28%和29%，并使冠心病合并糖尿病、轻中度慢性肾脏疾病患者的主要心血管事件减少35%。CARDS研究显示，阿托伐他汀(10 mg/d)可减少2型糖尿病患者包括卒中在内的血管事件的发生。Ridker等在平均随访1.9年后发现，瑞舒伐他汀20 mg/d能显著减少心血管疾病的发生率和死亡率，降低患或未患代谢综合征人群的主要终点事件(心肌梗死、卒中、动脉血运重建、不稳定性心绞痛的住院治疗率、心血管死亡)风险［19］。希腊的回顾性队列分析［20］也显示，冠状动脉疾病、2型糖尿病及代谢综合征患者在应用他汀治疗后的临床获益明显大于未患2型糖尿病及代谢综合征者，且随访3年后，治疗组总死亡率及心血管事件较未治疗组减少近1/2。充分证明他汀类药物在降低大血管及微血管风险方面的重要作用。

3.2.2 贝特类药物 贝特类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR－a)激动剂，通过激活PPAR－a，促进TG和VLDL的分解以及胆固醇的逆向转运。研究发现，非诺贝特可显著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白残粒水平45%～70%［21］。

研究证实，贝特类药物可有效降低大血管风险。一项包括45058例患者的Meta分析［22］显示，在接受贝特类药物治疗的患者中，基线TG水平越高者冠心病风险的减少程度越大(TG每降低1 mmol/L，风险比变化0.95)。FIELD研究［23］结果显示，随访5年后，非诺贝特治疗组中高TG者的心血管风险较对照组降低12%。对TG ＞20 mg/dL的患者，非诺贝特可降低其24%的非致死性MI风险(P=0.01)。

在微血管风险方面，ACCORD研究显示，非诺贝特可减少2型糖尿病患者的微量蛋白尿(P=0.01)及大量蛋白尿(P=0.03)［24］。但是，在 FIELD 研究的赫尔辛基队列中发现，非诺贝特对尿微量白蛋白与肌酐比值没有影响［25］。FIELD亚组研究证实，对于初始无视网膜病变的糖尿病患者，非诺贝特能降低其79%的激光治疗事件(P=0.1004)和34%的视网膜显著病变风险(P=0.1022);而对于已接受激光治疗的患者，非诺贝特能降低其31%的黄斑病变(P=0.002)和30%的增殖性视网膜病变的首次激光治疗事件(P=0.015)。另外，非诺贝特还可减少47%的与微血管疾病相关的截肢风险(P=0.1025)及38%的非创伤性截肢风险(P=0.1011)。

3.2.3 烟酸 烟酸属于B族维生素，可能通过抑制脂肪组织的脂解，减少肝脏VLDL的合成和分泌发挥降脂作用，常规剂量下，能使TG降低20%～50%，HDL －C 增加 15%～35%［26］。

烟酸有抗AS作用，可改善血管内皮功能，减少炎症反应，增加血小板稳定性，减少血栓形成，从而有效减少心血管剩留风险的发生［27］CDP研究发现，与安慰剂组相比，单用烟酸(3 g/d)6～7年可降低非致死性心梗风险27%(P ＜0.005)，15年内(包括治疗结束后9年)降低总病死率11%(P=0.0004)［28］。ARBITER6 – HALTS研究结果显示，烟酸较依折麦布更能有效降低颈动脉内－中膜厚度(CIMT)，从而减少心血管疾病的发生［29］。

3.2.4 Omega－3脂肪酸 Omega－3脂肪酸是多不饱和脂肪酸类(PUFA)，包括20－碳五烯酸(EPA)和22－碳六烯酸(DHA)，主要通过调节VLDL和乳糜微粒的代谢来降低TG及致AS的其它脂蛋白水平。其降脂效果与使用剂量及患者的基础TG水平有关，对TG正常者无降脂作用，对TG ＞2.26 mmol/L者应用Omega－3脂肪酸(4 g/d)可使TG降低30%［30］研究表明，250 mg/d的 DHA 和/或EPA可减少36%的冠脉死亡风险［31］。EPA联合DHA(约1 g/d)在不明显降低TG水平的条件下可降低20%～30%的心血管死亡率。二者联合(＞3 g/d)可显著降低TG水平。更大剂量(＞3.4 g/d)联用8周可显著降低成年高TG血症患者的TG水平(较安慰剂组降低27%，P=0.002)，但是对改善内皮及抗炎功能无效［32］。日本的包括18645例高脂血症患者的EPA脂质干预性研究(JELIS)显示，PUFA对预防冠心病有效，在平均随访4.6年后，EPA组的主要终点事件(突发性心血管死亡、致命或非致命性心梗、不稳定性心绞痛、冠脉支架植入术、冠状动脉旁路移植术)相对减少19%［33］。另有研究表明，Omega－3脂肪酸具有抗炎、抗心律失常及改善血管内皮功能的作用，并可改善糖尿病周围神经病变。欧洲已将Omega－3脂肪酸作为MI二级预防的处方用药。

3.2.5 其他药物 胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、微粒体转移蛋白抑制剂、鱼油、PPARγ激动剂、内源性大麻1型受体阻滞剂等都能显著降低TG，但分别会导致心血管事件和神经、精神不良反应的增加而未被广泛应用于临床。

3.3 与他汀类药物联合 近年来，指南越来越主张将其他降脂药物与他汀联合使用，优化临床血脂管理策略，降低心血管剩留风险。

3.3.1 他汀类联合贝特类 ACCORD研究显示，对于接受他汀治疗后TG＞2.3 mmol/L的患者即可联合非诺贝特。联合非诺贝特治疗的患者TG水平(从基线)平均下降22%(而单用他汀类药物组平均下降8.7%)，心血管复合终点事件(非致死性心梗和非致死性脑卒中、心血管死亡)减少31%，绝对风险降低4.9%［24］。值得注意的是，他汀联合吉非罗齐可导致横纹肌溶解。但在FIELD研究中，接受非诺贝特和他汀治疗的890例患者均未出现横纹肌溶解。参与ACCORD研究的所有患者中，二者联用的肌病发生率较单用他汀未见增加［24］。也有研究显示，长期联用他汀与贝特治疗家族性混合性高脂血症的安全性与单用二者之一相似。虽然如此，目前二者联合仍较少应用于临床。

3.3.2 他汀类联合烟酸 临床试验表明，他汀联用烟酸可以优化降脂，使TG降低至1.7 mmol/L以下，且二者联用未增加皮肤潮红、肌病、肝功能损害等不良反应［34］。二者联用可延缓心血管疾病高风险患者AS的进程，但未减少临床终点事件。SEACOAST I研究［35］表明，他汀类和烟酸联用对TG水平的改善作用较单用他汀增强30%，且在安全剂量下，这种作用随着烟酸用量的增大而增强。SEACOAS T II结果显示，缓释烟酸2 g与辛伐他汀40 mg联用较辛伐他汀80 mg单用治疗可使TG进一步下降32%。但近期的临床对照研究AIM－HIGH因烟酸与他汀联合后并未减少主要心血管事件而被提前18 个月终止［36］。

3.3.3 他汀类联合Omega－3脂肪酸 有研究表明，他汀联合Omega－3脂肪酸可有效管理血脂紊乱，且肌病等风险不会增加。但是，AFORRD研究证实二者联合并未能降低糖尿病患者的心血管风险［37］，且近期的试验结果显示二者联合后并未更大限度减少心血管事件［38～40］。

3.3.4 他汀联合依折麦布 研究证实，他汀联合依折麦布较单用他汀可更好的降低2型糖尿病或代谢综合征患者的TG水平［41］。ENHANCE试验是国际上第一个依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症，并加速动脉粥样硬化消退的临床试验，该试验结果与上述结论一致。依折麦布联合辛伐他汀治疗大动脉狭窄(SEAS)及慢性肾病(SHARP)的试验也均得到心血管终点事件较对照组减少的结果。

4 展望

TG增高的血脂异常与心血管剩留风险密切相关。然而，临床实践中仍存在许多问题:TG水平与心血管全因死亡风险之间仍存在争议;有人认为药物降低TG水平未被证实可以有效预防血管事件［24］;目前的指南中，即使将TG＜1.7 mmol/L视为正常值，却始终未将 TG确定为治疗靶点［42］;临床用药的安全性及各药物间相互作用有待进一步研究，更多的新药有待开发利用。相信在未来更多的临床试验的支持下，TG与心血管剩留风险之间的关系会更加明确，心血管剩留风险会通过血脂的优化管理而逐渐减少。

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