中心静脉-动脉血二氧化碳分压差在液体复苏中的应用

余国宝，袁 宁 ，艾宇航

（1.江西湘雅萍矿合作医院重症医学科，江西 萍乡 337000；2.中南大学湘雅医院重症医学科，长沙 410008）

对于重症及高风险外科术后的病人来说，充足的组织灌注是机体正常氧合所不可缺少的一部分，当氧耗与氧需达到平衡时，才能满足机体正常氧合，其判断指标是氧供与氧摄取率［1］。在某些情况下，当氧供不能达到氧需求时，就会产生组织缺氧，最终导致器官衰竭。因此，早期识别和纠正组织低灌注是非常重要的，可能改善病人的预后，当然组织灌注取决于心输出量及组织的氧供［2］。然而，表面上正常的微循环指标，并不能保证有足够的氧供及充足的组织灌注［3-4］，而且氧合指标基本上与无氧代谢无关，有时由于组织微循环利用摄取氧障碍，组织缺氧是存在的，但是氧合指标却是正常的［5］，这就导致了用氧合这个指标去衡量组织灌注状况的不准确性，例如低氧耗可能是由于某种原因（如脓毒症，低血容量性休克）导致的组织低灌注，也有可能是没有缺氧时氧需求的减少，而且获得关于组织灌注及氧合的指标是非常困难的［6］。况且在重症监护室及外科术后病人要想得到反应组织灌注及氧合情况的指标，必须要进行有创操作，所以，用组织二氧化碳（CO2）产生量作为衡量组织灌注的一个特异性指标是目前的一个研究热点，实验室研究也支持这点。实验方法的基础是:氧耗下降——机体低灌注时有氧呼吸产生的CO2量减少，虽然无氧呼吸也会产生CO2，但是无氧呼吸产生的量远比有氧呼吸产生的少。已经被证实CO2分压的升高比其他常规指标（血乳酸）能更早、更好地反应组织灌注，尽管其原因仍不明［7］。组织CO2分压能反映出代谢相对旺盛的器官（心脏、肾脏、脑）因灌注不良所引起的代谢改变，同时获取组织CO2分压值在临床上可操作性要更好（通过舌下腺及皮肤）［8］。笔者通过研究组织CO2分压产生的基础，探讨在临床及实验室研究中利用CO2分压是否能够作为一个很好衡量血流动力学对细胞代谢影响的指标。

1 组织CO2分压升高的生理学基础

CO2是组织代谢产物，它的扩散系数是氧气的20倍，它在血液中由红细胞携带转运，大部分是以碳酸氢盐的形式存在（CO2+H2O—H+HCO3-），当红细胞中HCO3-和H+浓度上升时，HCO3-弥散到血浆中，而由于H+是一个相对不容易渗透阳离子，则继续留在红细胞内［9］。在生理的状态下（合适的体温、pH及氧饱和度情况下），CO2含量和CO2分压基本上成直线关系（PCO2=kCCO2），所以用 CO2分压来取代 CO2含量是可靠的［9］。Fick定律应用于 CO2的测量时，CO2的计算公式为:

CO2总量=心输出量×（混合静脉血CO2含量-动脉血CO2含量），当用CO2分压取代CO2含量时，公式转变为：CO2总量=心输出量×（混合静脉血CO2分压-动脉血 CO2分压）/k。

在生理状态下，k被认为是一个恒定不变的系数。因为动脉血CO2分压会随着心输出量的变化而变化，所以当测量组织CO2分压时会用到CO2分压间隙，即混合静脉-动脉CO2分压差［（venous-toarterial carbon dioxide diffeence，P（v-a）CO2］。 CO2分压间隙=k×CO2总产生量／心输出量。从上面的公式中可以看出，CO2分压间隙是由系数k、CO2产生总量及心输出量共同决定。CO2分压与总CO2产生量的关系受到组织代谢性酸中毒程度的影响，因为它们两者之间的关系并不是完全的直线关系而是曲线关系。当代谢性酸中毒时，CO2+H2O—H+HCO3-中CO2解离曲线向右移；当CO2含量是固定不变时，CO2分压会升高。因此当组织低灌注时，k系数不再是恒定不变的，因为代谢性酸中毒的原因，k系数变大，而CO2含量却减少了，所以说影响到CO2分压间隙的都是因为影响了心输出量。在有氧的条件下，CO2总产生量与O2耗量是正相关的，CO2总产生量=R×O2耗量，R是呼吸商（在0.7～1.0的范围内波动），取决于机体代谢的情况。因此，当氧耗量恒定不变时，机体利用葡萄糖供应能量时比利用脂肪供能时CO2产生的能量会增多。相应的，根据Fick公式，CO2分压间隙与CO2总量呈正比，与心输出量呈反比。当氧耗与CO2总产生量都处于稳定状态时，心输出量下降，CO2分压间隙增高。换而言之，当心输出量适应氧耗时，当氧耗增加产生CO2增多时，心输出量及乳酸清除能力会增加，CO2分压间隙不会升高；反之，当心输出量降低时，会出现组织低灌注，低血流量不足以将CO2清洗出来，CO2不能完全排出，出现CO2淤滞现象时，CO2分压间隙会升高。相反，当组织低灌注伴随氧耗减少时，由于H+与缓冲盐HCO3-.结合后产生 CO2，会引起 CO2产生量增加［10］。然而在这种情况下，无氧呼吸产生的CO2量弥补了有氧呼吸产生的CO2减少量。因此，CO2总产生量与CO2分压间隙不至于减少，甚至会增多。然而，k系数在组织低灌注时会增加［10］。尽管CO2总产生量会减少，最终会影响到CO2分压间隙的主要是组织灌注，也就是心输出量。

2 CO2分压间隙是否是组织灌注的指标

主要有2种交叉机制来解释CO2间隙增高:心输出量的减少及减少组织低灌注。有研究［11］表明，CO2分压与心输出量呈曲线关系，当病人微循环灌注不足、心输出量降低时，CO2分压间隙增高，当给予多巴酚丁胺强心，心输出量达到正常后，CO2分压间隙又恢复到正常。也有报道证实:心衰的病人CO2分压间隙会增高［12］。 Bakker 等［11］对脓毒症休克病人研究表明，CO2分压间隙与心输出量呈反比关系，同时也发现CO2分压间隙的升高只会出现在心输出量降低的病人身上。在有着相似的氧耗与血乳酸水平的两组感染性休克病人中，CO2总产生量增加并不一定会引起CO2分压间隙的升高。

当缺血而不是缺氧时，组织出现灌注不足，静脉血流量如果已经达到足以有效地清除缺氧的细胞产生的CO2的水平，即使是CO2产生量增加的情况下，CO2分压间隙也不会升高；相反，即使是组织CO2产生量并不增加的情况下，缺血所导致的组织低灌注会引起CO2蓄积从而使CO2分压间隙升高。Vallet等［13］研究证实:由于组织缺血导致的氧供减少会导致CO2分压间隙增高，但当病人微循环血流量得到满足，而降低的血液中动脉氧分压导致病人低氧时，尽管也会导致机体氧耗减少，但CO2分压间隙并不升高，这是因为充足血流量足以将产生的CO2带走。Nevière等［14］研究发现，当氧供相同时，CO2分压的升高主要是由于心输出量的减少，同时CO2分压间隙的增高主要是由于缺血性灌注不足所致，而不是由于缺氧性灌注不足。这些研究也明确说明了并不是CO2分压间隙不升高就能排除组织缺氧，因此也强调了用CO2分压间隙这个指标来评估病人组织低灌注的低灵敏性。令人感兴趣的是，Creteur等［15］在研究组织CO2分压与微循环灌注不足的实验中发现，微循环缺血性损伤后再灌注损伤与正常的舌下腺组织的CO2分压有关。

总而言之，这些研究都支持这个观点:当组织由于血流量不够导致缺氧发生过程中，血流量的不足是引起CO2分压升高主要原因。当CO2分压间隙升高时提示:1）组织缺氧后心输出量不足以补偿；2）毛细血管再灌注及微循环的血流量不够，不足以将产生的CO2清除带走。CO2分压间隙是一个反映组织是否有充足的血流量将CO2清除的一个灵敏指标，而不是反映组织是否缺氧的指标。

3 CO2间隙可以作为反映组织灌注的一个补充性指标

有研究［6］表明:临床上氧输送的指标在识别和监测组织低灌注时的作用是有限的。例如:当混合静脉血氧饱和度下降时，可能是由于心输出量减少或者是血红蛋白下降引起的。但是当心输出量和血红蛋白都正常时，正常的混合静脉血氧饱和度并不能排除组织摄氧能力障碍的缺氧［16］。而且当氧耗低于氧需求时，即组织缺氧时，氧摄取率并不能可靠地反映氧供与氧需求的关系。当组织缺氧时，氧耗减少，有氧呼吸产生的CO2会减少，但是无氧呼吸通过缓冲碱作用也会产生一部分CO2，因此CO2产生量的减少幅度会比氧耗的减少幅度要小，从而使得呼吸商增大［17］。Mekontso Dessap 等［6］在对 89 例拥有正常的心脏指数及相似氧供的危重病人进行回顾性分析时，发现当这些病人可能出现缺氧无氧代谢（乳酸＞2 mmol·L-1）时，CO2分压间隙与动静脉氧含量差比值（即 P（v-a）CO2/C（a-v）O2能反映呼吸商数值，与动脉血乳酸浓度值相关性好（r=0.57,P＞0.0001），当P（v-a）CO2与动静脉氧含量差比值＞1.4时提示病人存在高乳酸血症；同时还发现存在无氧呼吸的病人其CO2分压间隙增大，相反，实验组与对照组除了在氧耗方面存在差异性外，其余反映氧摄取指标（混合静脉氧饱和度、氧供、氧摄取率）都无差异性。

最近，Cushieri等［18］研究发现，当用中心静脉血标本测定的CO2来取代混合静脉CO2分压测量值，得到的动脉中心静脉CO2压差 （central venous-toarterial carbon dioxide difference，P（cv-a）CO2）与心输出量的关系仍然存在。在正常的生理状态下，P（v-a）CO2正常值为 0.27～0.67 kPa。 Vallee 等［19］在一项前瞻性实验中发现，根据脓毒症治疗指南将中心静脉氧饱和度≥70%作为56个脓毒症休克患者液体复苏目标，用中心静脉血标本的CO2测量值来取代混合静脉CO2分压测量值时得到的P（cv-a）CO2可以作为一个反映组织灌注的指标。发现当病人存在低灌注（乳酸＞2 mmol·L-1）时，尽管氧摄取率是正常的，P（v-a）CO2是增大的，而且 P（v-a） CO2低的病人比P（v-a）CO2高的病人拥有更高的乳酸清除率、高心脏指数及低SOFA评分。尽管这些实验结果仍然需要通过进一步的实验证明其可靠性，但是研究人员仍然认为，使用P（v-a）CO2作为当液体复苏病人中心静脉氧饱和度≥70%时，仍然未得到充分复苏病人的一个很好的补充性指标。

最近笔者用P（v-a）CO2对2组70个存在高风险的外科病人给予个体化目标导向性治疗后的预后情况进行分析，记录了2组病人的心脏指数、中心静脉氧分压及P（v-a）CO2，2组病人实验前的基础中心静脉氧分压差异值[（82±10）%vs（81±9）%，P=0.75）]，基础 P（v-a）CO2[（7±4 vs 6±2），P=0.20]，差异均无统计学意义。34%的术后病人发生了脓毒症并发症，在这些发生了脓毒症并发症的病人中，平均中心静脉血氧饱和度为（78±4）%，最低的中心静脉血氧饱和度（67±6）%，均低于未发生并发症的病人，尽管液体复苏时的液体量及测量得到的心脏指数和氧供是基本上是相同的。中心静脉氧饱和度的目标分界值是71.0%，中心静脉氧饱和度＜70%是术后并发症的发生的独立性危险因素［OR 4.2 （95%CI 1.1～14.4）,P=0.025]。同时笔者还发现，发生并发症的病人比未发生并发症的病人P（v-a）CO2值更大。在中心静脉氧饱和度≥71%的发生了并发症的病人中，P（v-a）CO2差显著高于没有发生并发症病人[（1.03±0.27 vs 0.73±0.27)kPa，P＜0.05]。区别中心静脉氧饱和度≥70%的病人发生与不发生并发症的ROC曲线下面积是0.785，P（cv-a）CO2的最佳阈值是 0.67 kPa［20］。 根据病人心脏指数及氧供值，笔者推断，P（v-a）CO2增大说明了病人的血流量不足以将产生CO2带走。Bakker等［11］研究达成共识，认为感染性休克生存下来的病人比死亡病人P（v-a）CO2要小，尽管他们拥有着非常相似的心脏指数、氧供及氧耗值。正常的P（v-a）CO2值意味着病人心输出量是够的，足以将外周组织产生的CO2清除，从而推断出P（v-a）CO2增大的死亡病人，增加心输出量是有益的，但是增加心输出量到正常的高值并不改善病人的预后［21］。

4 组织CO2分压的测量:外周组织中的测量

有研究［22］表明:休克时内脏器官很容易受损，在低灌注时组织中CO2分压的升高会影响所有的组织。胃内压力的测定被认为是一个评估内脏器官灌注情况的敏感指标，胃中CO2分压的水平能反映组织中的CO2分压的含量，然而，病理生理学者认为，黏膜的CO2分压不能准确地反映组织中CO2分压的水平［23］。 Levy 等［24］采用胃内 CO2分压间隙减去温度校正后的动脉CO2分压的方法测量了95例危重病人胃中CO2分压的差值 （病人24 h内不进食，因此可以排除碳水化合物代谢所产生CO2的影响），胃内CO2分压中以2.67 kPa为阈值，连续24 h内测量胃CO2分压值，发现其是影响病死率的一个独立因素（OR=1.57,95%CI:1.10～2.24）。

Marik［25］在对54例血流动力学不稳定的病人进行研究中发现，临床上以舌下密度法测定组织CO2分压间隙可以作为组织灌注的一个标志。他们发现，舌下CO2分压间隙是一个比传统组织灌注指标（混合静脉氧饱和度、氧耗、乳酸等）更好的预测指标。在CO2分压间隙变化的过程中混合静脉氧饱和度保持相对不变，所以他们认为在临床治疗过程中，舌下CO2分压间隙的变化可能比乳酸和混合静脉氧饱和度更敏感。有趣的是，Creteur等［15］在对感染性休克病人研究的过程中也有类似的发现，这些病人通过多巴酚丁胺强心后增加微循环灌注，通过正交偏振光谱进行组织灌注评估，最后得出了这样的结论:如果微循环是影响舌下CO2分压的间隙主要因素，那么舌下微循环可以作为脓毒性休克病人监测的一个简单的非侵入性的指标。

Vallée 等［26］对 46 个早期脓毒性休克病人即感染性休克起病24 h之内和50个微循环稳定的危重症病人进行研究，研究耳垂的CO2分压是否可以作为组织微循环评估的一个简单非侵入性的指标。36 h内所有病人每6 h测定1次耳垂动脉二氧化碳分压（PC-ACO2）和呼气末耳垂二氧化碳分压（PCETCO2）的差异。研究结果显示:脓毒血症病人与非脓毒血症病人相比，PC-ACO2和PC-ETCO2分别相差 1.2 kPa（敏感性 86%，特异性 93%）和 2.13 kPa（敏感性82%，特异性87%）。他们还发现，与死亡病人相比，存活病人的PC-ACO2和PC-ETCO2都有所降低，然而传统意义上的微循环参数（心输出量、中心静脉压和中心静脉氧饱和度）却没显著差异。为了排除来自大循环对微循环的损害，学者们还研究了耳垂微循环在液体复苏期间的血流量，发现微循环血流量和CO2分压间隙的变化关系；还发现微循环的改善与CO2分压的显著下降具有相关性，从而证实了血流量是决定组织CO2分压间隙变化的主要因素。值得注意的是，尽管在对液体复苏无反应的条件下大循环的各项参数均未变化，但是仍然能发现CO2分压间隙降低，这也就证实了前期学者所提出的微循环与大循环之间是相互独立的［27］。

Barros等［28］通过经典的放血法构建 Wiggers狗动物模型，结果显示:P（v-a）CO2可以作为评估胃CO2分压与动脉血CO2分压之间的差值的依据。事实上，与正常使用的羟乙基淀粉或乳酸盐液体进行液体复苏的狗相比，以高张力羟乙基淀粉液体复苏的狗组织中P（v-a）CO2更高。相比使用羟乙基淀粉处理动物，使用高张力羟乙基淀粉处理会使P（v-a）CO2远远高于 0.80 kPa。这就表明 P（cv-a） CO2可以作为组织与动脉CO2分压间隙的标志。

5 P（v-a）CO2的临床应用

综上所述，P（v-a）CO2可以作为一个反映组织灌注的指标，说明了组织有足够的血流量将组织产生的CO2清除，而不是作为反应组织缺氧的指标。对于一个表面上微循环指标（包括中心静脉氧饱和度）正常的病人，早期的 P（v-a）CO2增高，说明组织血流量是不够的，不足以将组织产生的CO2清除。考虑到组织代谢情况，P（v-a）CO2增大时可以提醒临床医生增加心输出量，改善组织灌注。然而，切记当没有证据提示病人存在局部缺血时，提高心输出量到一个异常大的值对患者预后并无益处。尽管正常的P（v-a）CO2提示病人局部血流是足够的，但是临床医生应谨记有着高的心输出量和正常的P（v-a）CO2并不能排除局部的组织缺血，因为P（v-a）CO2与心输出量是曲线关系，心输出量发生比较大的变化并不是必定会引起 P（v-a）CO2的改变［29］。 换而言之，提高病人心输出量到一个高的水平需谨慎。

6 结论

在重症病人和高风险的外科手术病人的管理上，早期识别及纠正组织低灌注是最基础的。有创或无创操作获得的P（v-a）CO2可以作为一个用来衡量组织是否有足够的血流量将过多的CO2清除指标。P（v-a）CO2升高主要是由于组织灌注不足引起组织损伤。实验室及临床数据都证明P（v-a）CO2可以用来评估那些表面上大循环指标正常病人的组织灌注的整体情况。而且，P（v-a）CO2的监测可以作为一个当容量负荷参数已经达到最佳状态时，判断组织是否有充足的血流量提供机体代谢的指标。

［1］Vallet B.Vascular reactivity and tissue oxygenation ［J］.Intensive Care Med，1998,24（1）:3-11.

［2］Donati A,Loggi S,Preiser J C,et al.Goal-directed intraoperative therapy reduces morbidity and length of hospital stay in high-risk surgical patients［J］.Chest,2007,132（6）:1817-1824.

［3］Sakr Y，Dubois M J，De Backer D，et al.Persistent microcirculatory alterations are associated with organ failure and death in patients with septic shock［J］.Crit Care Med,2004,32（9）:1825-1831.

［4］Vincent J L,De Backer D.Microvascular dysfunction as a causeoforgandysfunctioninseveresepsis［J］.CritCare,2005,9（9 S 4）:S9-S12.

［5］Trzeciak S,Cinel I,Phillip Dellinger R,et al.Resuscitating the microcirculation in sepsis:the central role of nitric oxide,emerging concepts for novel therapies,and challen-ges for clinical trials［J］.Acad Emerg Med,2008,15（5）:399-413.

［6］Mekontso Dessap A,Castelain V,Anguel N,et al.Combination of venoarterial PCO2difference with arteriovenous O2content difference to detect anaerobic metabolism in patients［J］.Intensive Care Med,2002,28（3）:272-277.

［7］Marik P E,Bankov A.Sublingual capnometry versus traditional markers of tissue oxygenation in critically ill patients［J］.Crit Care Med,2003,31（3）:818-822.

［8］Fries M,Weil M H,Sun S,et al.Increases in tissue PCO2during circulatory shock reflect selective decreases in capillary blood flow［J］.Crit Care Med,2006,34（2）:446-452.

［9］Lamia B,Monnet X,Teboul J L.Meaning of arterio-venous PCO2difference in circulatory shock［J］.Minerva Anestesiol,2006,72（6）:597-604.

［10］Groeneveld A B,Vermeij C G,Thijs L G.Arterial and mixed venous blood acideebase balance during hypoperfusion with incremental positive endexpiratory pressure in pig［J］.Anesth Analg,1991,73（5）:576-582.

［11］Bakker J,Vincent J L,Gris P,et al.Veno-arterial carbon dioxide gradient in human septic shock［J］.Chest,1992,101（2）:509-515.

［12］Grundler W,Weil M H,Rackow E C.Arteriovenous carbon dioxide and pH gradients during cardiac arrest［J］.Circulation,1986,74（5）:1071-1074.

［13］Vallet B，Teboul J L，Cain S，et al.Venoarterial CO2difference during regional ischemic or hypoxic hypoxia［J］.J Appl Physiol,2000,89（4）:1317-1321.

［14］Nevière R,Chagnon J L,Teboul J L,et al.Small intestine intramucosal PCO2and microvascular blood flow during hypoxic and ischemic hypoxia［J］.Crit Care Med，2002，30（2）:379-384.

［15］Creteur J,De Backer D,Sakr Y,et al.Sublingual capnometry tracks microcirculatory changes in septic patients［J］.Intensive Care Med,2006,32（4）:516-523.

［16］Pope J V,Jones A E,Gaieski D F,et al.Multicenter study of central venous oxygen saturation ［ScvO2］as a predictor of mortality in patients with sepsis［J］.Ann Emerg Med，2010，55（1）:40-46.

［17］Cohen I L，Sheikh F M，Perkins R J，et al.Effect of hemorrhagic shock and reperfusion on the respiratory quotient in swine［J］.Crit Care Med,1995,23（3）:545-552.

［18］Cuschieri J,Rivers E P,Donnino M W,et al.Central venous-arterial carbon dioxide difference as an indicator of cardiac index［J］.Intensive Care Med,2005，31（6）:818-822.

［19］Vallee F，Vallet B，Mathe O，et al.Central venous-toarterial carbon dioxide difference:an additional target for goal-directed therapy in septic shock ［J］.Intensive Care Med,2008,34（12）:2218-2225.

［20］Dellinger R P,Carlet J M,Masur H,et al.Surviving sepsis campaign guidelines for management of severe sepsis andsepticshock［J］.CritCareMed,2004,32（3）:853-873.

［21］Hayes M A,Timmins A C,Yau E H,et al.Elevation of systemic oxygen delivery in the treatment of critically ill patients［J］.N Engl J Med,1994,330（24）:1717-1722.

［22］Weil M H.Tissue PCO2as universal marker of tissue hypoxia［J］.Minerva Anestesiol,2000,66（5）:343-347.

［23］Vincent J L,Creteur J.Gastric mucosal pH is definitely obsolete-please tell us more about gastric mucosal PCO2［J］.Crit Care Med,1998,26（9）:1479-1481.

［24］Levy B,Gawalkiewicz P,Vallet B,et al.Gastric capnometry with air-automated tonometry predicts outcome in critically ill patients［J］.Crit Care Med，2003，31（2）:474-480.

［25］Marik P.Sublingual capnography:a clinical validation study［J］.Chest,2001,120（3）:923-927.

［26］Vallée F,Mateo J,Dubreuil G,et al.Cutaneous ear lobe PCO2at 37 degrees C to evaluate microperfusion in patients with septic shock［J］.Chest，2010，138（5）:1062-1070.

［27］Silva E,De Backer D,Creteur J,et al.Effects of fluid challenge on gastric mucosal PCO2in septic patients［J］.Intensive Care Med,2004,30（3）:423-429.

［28］Barros J M,do Nascimento P Jr,Marinello J L,et al.The effects of 6%hydroxyethyl starch-hypertonic saline in resuscitation of dogs with hemorrhagic shock［J］.Anesth Analg,2011,112（2）:395-404.

［29］Vallet B.Intravascular volume expansion:which surrogate markers could help the clinician to assess improved tissue perfusion［J］.Anesth Analg，2011，112（2）:258-259.