治疗乳腺增生的中药复方研究进展

徐英宏，张 娴

乳腺增生是乳腺上皮和纤维组织增生，乳腺组织导管和乳小叶在结构上的退行性病变及进行性结缔组织生长。可发生在青春期开始后的任何年龄阶段，以中年妇女最常见，发病率一般为30%～50%。中医认为，乳腺增生的病因大体归结为冲任失调、肝气郁结、痰凝血瘀三类。现代医学研究认为，乳腺增生与内分泌功能紊乱、卵巢功能失调，致使体内雌激素(雌二醇，E2)、孕激素(孕酮，P)及垂体催乳素(PRL)等激素紊乱有关［1-3］。临床治疗证明中药温和有效，研究其疗效及作用机制有着广大的发展空间和实用价值。

本研究从治疗乳腺增生中药复方的药效学、质量控制、物质基础等方面，对治疗乳腺增生疾病的中药复方进行归纳与总结，提出目前对此类中药复方的研究面临的困难和需要解决的问题，为积极探索更为有效的治疗乳腺增生疾病的药物提供依据。

1 治疗乳腺增生的中药复方及疗效

目前，中药复方是治疗乳腺增生的首选用药。由柴胡、陈皮、川芎等制成的柴胡舒肝散治疗肝郁气滞所致的乳腺增生，可疏肝行气理脾、活血止痛［4］，使乳房肿块明显缩小，减轻疼痛，总有效率为84.5%。柴青消痛颗粒由柴胡、青皮、香附等10味中药组成，全方共奏疏肝理气、散结止痛之功效，总有效率为92.4%［5］。海珠消癖丸以鹿角霜、香附为君药治疗乳腺增生，总有效率为96.67%［6］。活血通经消瘀巴布剂由当归、三棱、莪术等中药提取制成，经皮肤给药治疗乳腺增生，总有效率达93.7%［7］。陈爱焕用乳癖散结胶囊治疗乳腺增生，应用当归、柴胡等中药调节肝脏功能，消除乳房肿块和疼痛，总有效率为97%［8］。乳癖散结汤治疗乳腺增生病的总有效率达90%以上［9］。由此可见，治疗乳腺增生的中药复方种类繁多，可运用不同剂型治疗乳腺增生病，其中，主要是以柴胡、当归、白芍、香附等活血化瘀、疏肝解郁的中草药配伍治疗，长期使用疗效显著且不良反应小，适合治疗乳腺增生病。

2 中药复方治疗乳腺增生的机理研究

药学工作者从内分泌学、病理组织形态学、血液流变学、镇痛抗炎作用，以及对有关基因表达等多个方面，研究治疗乳腺增生中药复方的药效，结合中医治疗原则，探讨了中药复方对该病的作用机理。

2.1 调节血液中激素水平 乳腺增生主要与人体内激素水平紊乱有关，雌二醇、孕酮、促黄体生成素和催乳素等激素在体内失衡可导致乳腺增生，调节激素水平是药物的药效之一。陈敬民等［10］和姚倩等［11］在研究中药复方防治实验性乳腺增生及机理时发现，中药复方能显著降低血清中雌二醇、孕酮、催乳素水平，这可能与调节ER和PR受体的表达有关。

2.2 对组织形态学的影响 中药复方对乳腺组织增生具有一定的抑制作用，从病理组织形态学角度看，赵文静等［12］对复方鹿花盘胶囊治疗小鼠乳腺增生进行病理观察，发现本品能抑制乳腺上皮增生，减少小叶和腺泡数目，减小腺泡腔和导管的平均直径以及胞浆面积。洪素兰等［13］研究肝舒乐片对乳腺增生病大鼠病理形态的影响，发现其能抑制乳腺小叶和腺泡增生，并减少间质。

2.3 对血液流变学的影响 中药复方通过改善血液流变学指标，治疗乳腺增生。孟祥云等［14］研究表明，乳疾2号能使实验大鼠的高、中、低3个切变率的全血黏度降低，并能降低血浆黏度，同时降低红细胞积压。冯少华［15］研究表明，丹鳖胶囊可显著加快模型小鼠耳廓血管的血液流速，同时可减轻模型大鼠静脉血栓的湿重和干重，使大鼠全血粘度、血浆粘度降低。

2.4 镇痛及抗炎作用 乳房疼痛和乳房肿块是乳腺增生病的主要临床表现，中药复方可通过抗炎、消肿、镇痛等作用对其达到治疗效果。镇痛作用:丹鳖胶囊可显著减少醋酸致痛时小鼠扭体反应的次数及延长扭体反应出现的时间，并可显著提高热致痛时小鼠的痛阈值［15］;抗乳增生I号对小鼠扭体反应发生率具有不同程度的抑制作用［16］。抗炎作用:丁晓玲［17］应用青香乳康颗粒治疗乳腺增生病，结果表明，本品能抑制小鼠棉球肉芽肿的形成，抑制率超过30%;能减轻二甲苯所致耳廓炎症肿胀程度，炎症抑制率＞40%。

2.5 对基因表达的影响 马朝群［18］研究发现，补肾疏肝中药复方能降低模型大鼠乳腺组织中P53、端粒酶、Oct4的表达水平，提示可能调节上述基因的表达。Yang等［19］研究表明，细胞周期蛋白D1调节孕酮受体表达而增强雌激素与孕酮的响应，从而控制乳腺增生。有报道，消癖汤能够降低实验大鼠乳腺组织 PCNmRNA、Bcl-2mRNA、VEGFmRNA的阳性表达水平，通过抑制大鼠乳腺组织细胞增殖、诱导凋亡和抑制腺体新生血管的形成来实现抑制大鼠乳腺增生的作用［20-21］。

目前，对于治疗乳腺增生的中药复方的药效学研究已经较为全面，近年来，对基因表达的影响是研究的热点，但其作用机理尚不明确，提示以后的科学研究应侧重于药效机理的探讨。

3 治疗乳腺增生中药复方的质量控制

目前，关于治疗乳腺增生的中药复方的质量控制研究较少，大部分质控多为对1个或2个指标成分进行定量分析。刘英英［22］研究柴芩乳康颗粒的质量标准，采用薄层色谱分别进行了柴胡、黄芩、赤芍和白芍、佛手、花椒的定性鉴别。张怡［23］研究控制乳洁安质量的方法，采用薄层色谱法定性鉴别丹参素和阿魏酸，在定量方面主要采用紫外分光光度法和高效液相色谱法。那顺白乙拉等［24］应用HPLC法测定乳癖消帖膏中丹皮酚的含量;徐国兵等［25］用RP-HPLC法测定乳癖消片中三七皂苷R1和人参皂苷Rg1的含量;姜清华等［26］用RP-HPLC法测定乳腺增生丸中柴胡皂苷a、d的含量。

随着药品检测技术的发展，研究部门对检测中药复方质量标准有了更高的要求。中药复方化学成分复杂，少则十几种多则几十种，仅用1个或2个指标性成分很难表达中药复方多种有效成分共同发挥作用的整体性特点，无法全面、客观地控制药品质量。一个完善的中药药品质量标准，对防止中药不良反应的发生是非常必要的［27］。

有效地控制乳腺增生中药制剂的药物质量对于提高药效有重要意义，为了使乳腺增生用药发挥更大的治疗作用，必须研究出全面可行的质量控制方法。目前，指纹图谱研究和同时测定中药复方中多种有效成分的含量都是新兴有效的方法。中药指纹图谱能多信息地反映中药及其制剂中所含化学成分的种类与数量，进而对药品质量进行整体描述和评价。近年来，中药指纹图谱作为控制中药质量的方法之一，已越来越多地应用于中药复方的研究，且得到认可。该技术是指某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图，是一种综合的、可量化的鉴定手段。

中药指纹图谱是建立在中药化学成分系统研究的基础上，主要用于评价中药材以及中药制剂、半成品质量的真实性、优良性和稳定性。“整体性”和“模糊性”是中药指纹图谱的两大特点，“整体性”能够全面地反映中药复方中所含的化学成分，可以有效地表征中药的成分、数量及种类，不是孤立地通过某个峰作为质量评判标准，而是将中药复方看成一个整体进行分析考察，避免了对一种或几种成分定量研究的片面性;“模糊性”强调的是待测样品与对照指纹图谱之间的相似性，每一个样品本身即存在差异，不能够精确地进行测量分析。张新玲［28］在研究共有峰和变异峰率双指标序列分析的基础上建立了指纹图谱双指标等级序列模式识别方法，既具有双指标序列的精细分辨能力，又可对性质极其相近的样品进行准确的模式识别，全面控制了明目地黄丸、知柏地黄丸和六味地黄丸的质量。付妍［29］建立舒胸速释微丸的HPLC指纹图谱分析方法，研究三七、红花、川芎饮片与舒胸速释微丸指纹图谱的相关性，标出16个共有峰，指认其中5个峰，为质量控制提供了完善的科学依据。同时测定中药复方中多种有效成分，能更好地弥补指纹图谱的不足，确定复方中存在的化学物质。Feng等［30］建立了一种简单可行具有高准确度的方法，可同时测定益宫胶囊中10种活性化学成分，利用反相高效液相色谱和DAD检测器，更为全面地建立了益宫胶囊的质量控制方法。Tang等［31］采用高效液相色谱法同时测定此复方中的8种主要生物活性物质，为全面研究大承气汤的质量控制方法奠定了基础。应用上述方法研究治疗乳腺增生的中药复方，能够更全面准确地了解此类复方中具体存在的物质，为建立有效的质量控制方法奠定基础。

4 治疗乳腺增生中药复方的物质基础研究

目前，指纹图谱研究还存在明显的不足和严重缺陷，即存在指纹图谱与药效学脱节的问题。因此，对中药复方物质基础的研究更为重要。治疗乳腺增生的中药复方的物质基础研究较为缺乏，尚未见此类文献报道。探讨中药复方药效物质基础及作用机理成为当今学术界瞩目的焦点问题。目前，对中药复方药效物质基础的研究方法主要包括中药化学物质组学、谱效关系研究、化学组学与生物组学、药效差示血清色谱法、中药复方血清化学、中药复方血清药理学等。近年来，一些新方法也逐渐应用于中药复方的物质基础研究，如细胞膜固相色谱、高通量筛选技术、色谱联用技术等。

郭司群等［32］对地黄饮子的血清药物化学进行研究，在家兔血清中发现9个血中移行成分，其中7个为新产生的代谢产物，2个为地黄饮子所含的原型成分，初步确定了地黄饮子的血中移行成分及代谢产物。王微［33］在黄芩指纹图谱与药效学量化数据的基础上，采用灰关联度分析方法，寻找指纹图谱特征所代表的化学成分对药效贡献的大小。苏薇薇［34］研究沙田柚的谱效学，认为沙田柚的止咳化痰作用是其内“化学成分群”共同作用的结果，依据关联度的大小，确定了各成分对止咳作用贡献的大小。马建凤［35］研究两面针药材抑菌谱效学关系，体现出两面针药材中氯化两面针碱、白屈菜红碱等活性成分，达到控制两面针药材品质和药效的目的。

为了进一步研究乳腺增生中药复方制剂的药理药效与作用机制，必须从其物质基础入手，探讨复方制剂的有效部位群与药效的相互关系，利用药代动力学、血清药理药物化学、血清指纹图谱及谱效学关系等方法进行深入研究。

5 结论与展望

综上所述，目前治疗乳腺增生的中药复方很多，其疗效显著且毒副作用较小，临床应用较为广泛。对于此类复方制剂的基础药效学研究已经比较全面，但是其质量控制方法比较单一，不够全面，对于其物质基础与药效及作用机制的关系尚未见报道。笔者建议，在今后的研究中，药效工作者对于此类复方制剂，应从全面的质量控制研究方法入手，应用目前较新的质量控制方法，如指纹图谱的建立等，找到全面控制此类中药复方质量的简单、可行、准确的方法。要进一步研究此类复方的药效机制，必须研究其物质基础，找出真正发挥作用的活性物质，了解药物在体内的吸收代谢过程，才能明确其作用的机制。但中药复方成分复杂，诸药配伍后新产生的化学成分不得而知，研究方法受限是目前研究的难点，有待于进一步研究，以寻找更为有效可行的方法。

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