瘦素与肥胖相关疾病的关系研究进展

鲁形丹 高俊珂 卢虎强 王 筝

（嘉兴学院医学院临床医学专业081班 浙江 嘉兴 314001）

瘦素的发现基于对肥胖的研究。1994年肥胖（ob）基因及其表达产物瘦素的发现和1995年瘦素受体基因的发现，极大地推动了人们对肥胖及其相关机制的研究。瘦素作为一种内分泌激素，具有广泛的生物学作用。本文就对瘦素的主要生理功能及人体内瘦素抵抗现象与肥胖、肥胖相关疾病的关系方面的研究进展作一综述。

1 瘦素

1.1 瘦素的结构：1994年，美国洛克菲学的Friendman领导的实验室成员Zhang等［1］利用位点克隆技术成功克隆鼠的ob基因，其位于第6号染色体上，并发现人的ob基因位于第7号染色体的q31.3，二者具有高度的同源性，其氨基酸序列有84%是相同的［2］。瘦素的体是一含有167个氨基酸残基的单链蛋白，N端有一个21个氨基酸残基形成的信号肽，种单链蛋白分泌入血后，N端的信号肽在循环血液中被切掉而成瘦素，因此瘦素的分子结构包含有146个氨基酸残基，其相对分子质量为16×103，具有强亲水性，进入血液循环后以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在。瘦素主要由白色脂肪产生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织也可分泌，其基因具有高度保守性。

1.2 瘦素受体：瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。瘦素受体（OB－R）是一单跨膜的细胞表面受体，人类的OB－R基因位于1p31，由20个外显子和19个内含子组成。OB－R属于Ⅰ类细胞因子受体家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五种不同的亚型，即OB－Ra、OBRb、OB－Rc、OB－Rd、OB－Rf，其中OB－Rb为长型受体（OBRL），主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域表达，其余4种亚型为短型受体，在个外周器官中选择性表达，因而OB－Rb被认为是主要的功能性受体。研究较多的为OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc 3种类型：OB－Ra型主要表达于脉络丛，可将外周的瘦素转运至中枢；OB－Rb型主要表达于下丘脑，可调节食欲及瘦素与其他中枢神经肽的相互作用，通过抑制神经肽Y的合成与释放调节体质量；OB－Rc型存在于血液，与相应的受体结合、储备并将其转运至靶组织。故不同细胞所表达的obR功能有所不同。瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信号转导和转录激活蛋白（STAT）途径进行信号转导。

1.3 瘦素的测定方法：血清瘦素的测定方法主要有三种：（1）放射免疫分析法（RIA）。用人重组瘦素为抗原免疫动物获得抗血清为结合试剂，同时用125I标记瘦素，利用标记物和被测物与结合试剂竞争结合的原理，用于极微量瘦素的定量。本法具有灵敏度高、特异性强、准确性好等优点，目前国内已有测定瘦素的放免试剂盒，被广泛采用。（2）酶联免疫吸附试验（ELISA）。以酶代替放射性核素作为标记物，利用酶标仪读取酶与底物反应后吸光度的变化，通过查标准曲线求瘦素水平。与RIA法相比，避免了放射性核素的污染，缩短反应时间。但对实验条件和技术人员的要求较严，且结果不稳定，试剂价格比RIA试剂盒昂贵。（3）免疫印迹法。结合十二烷基磺酸钠2聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS 2PAGE）的高分辨率和ELISA法的高特异性，属于免疫沉淀法，只能半定量，且敏感性较差，在临床和科研中应用较少。

1.4 瘦素抵抗：瘦素抵抗是指体内存在高瘦素血症以及对瘦素减少体重的信号反应能力降低，大多数肥胖者和啮齿类动物存在此现象。大致可归纳以下几个原因：（1）血管内缺陷。血管内可能存在瘦素抗体、瘦素拮抗剂。有学者指出血清中存在某种瘦素结合物，其与瘦素的可逆性结合可以减弱瘦素的生物活性。（2）血脑屏障对瘦素的通透代偿性降低。高瘦素血症的小鼠对鞘内注射外源瘦素敏感，对静脉注射瘦素却产生抵抗。高甘油三酯妨碍瘦素转运而引起瘦素抵抗。（3）瘦素与受体结合后产生的信号转导缺陷。有研究显示：瘦素的抵抗状态与细胞因子信号抑制子（SOCS）的功能增强有紧密关系，将SOCS基因敲除后，动物对外周瘦素的敏感性增加，即使高脂饲养，其脂肪利用、胰岛素水平、糖耐量也都有显著改善。（4）衰老相关的瘦素抵抗。伴随衰老，瘦素的下游分子信号转导及转录激活因子（STATs）的活性逐渐减弱，造成瘦素敏感性逐渐降低。（5）存在于NPY（下丘脑弓状核分泌神经肽Y）或其他方面的异常，亦即受体后缺陷。一些瘦素抵抗的肥胖病人虽未见瘦素受体异常，但对外源性给予的瘦素亦无反应，可能是下丘脑受体后信号传导障碍。

1.5 瘦素的生理功能：瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，近期研究发现，在猪的下丘脑、垂体、子宫体、卵巢、肝、肾、胰、肾上腺、心、小肠、骨髓、肌肉及脂肪组织等均有OBR mRNA表达，提示瘦素在体内可能参与多种代谢调节。并通过中枢与外周双重作用实现对机体的功能调节。瘦素的中枢作用通过与下丘脑OB－R结合，影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的分泌，引起一系列对肥胖做出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、体质量减轻及交感神经功能加强，进而引起去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上的β3肾上腺素能受体，使大量贮存能量转变成热能释出，达到耗能降脂的目的。由于OB－R的广泛分布使人们推测其可能有外周生理作用，可能是通过外周OB－R影响胰岛素释放，葡萄糖吸收和糖代谢等。同时发现瘦素与骨代谢、生殖和发育、免疫反应及循环系统的改变也有关。

1.6 瘦素代谢的影响因素：正常人瘦素水平与体质量指数（BMI）、性别、年龄和体脂水平有关。BMI是影响瘦素的主要因素之一，与瘦素水平呈显著正相关。女性高于男性，几乎是男性的2～3倍。青春发育期前，无论男、女血清瘦素均随年龄增长而升高，在瘦素、促卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、睾酮（T）P雌二醇（E2）四种激素中，瘦素可能作为青春期启动的允许因子首先升高。青春发育期女性的瘦素水平随年龄的增大而递增，体脂水平也逐渐升高，以维持排卵和受孕的需要；男性则先升高后下降。进入成年后，瘦素水平与年龄的变化差异不显著，老年人有减低趋势，但无显著性差异。

2 瘦素与肥胖相关疾病的关系

在肥胖病人中，其绝对血清瘦素水平是高的。这可能是由于激素通过血脑屏障时的障碍或受体后的缺陷所致。另外，低钝的昼夜波动和较低的脉冲频率也引起肥胖的一个原因。虽然持续的或波动的瘦素作用效果尚未测试，但已有报道，波动性胰岛素和胰高血糖素的注射对葡萄糖代谢有很大的作用，而每小时1次注射Gn RH更可取得极佳的刺激垂体的效果，而持续注入GnRH却反而降低了垂体的敏感性，影响其功能。因此可以相信，有节律波动的血浆瘦素能促进其通过血脑屏障的运输并保持终末效应器官的敏感性，而异常的瘦素节律则引起瘦素拮抗并最终导致或加重肥胖。肥胖不仅与瘦素的绝对水平密切相关，而且可能与瘦素的昼夜波动及脉冲频率有一定的因果关系。

2.1 瘦素与高血压：动物实验发现，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压显著下降。近年，一项在日本年轻男性中做的横断面调查发现，高血压患者血清瘦素质量浓度显著高于正常血压者，改变血浆瘦素水平可能对调节年轻男性的血压水平具重要作用。

2.2 瘦素与2型糖尿病：有研究认为肥胖是糖尿病的前趋，容易出现糖尿病，这是因为胰岛长期被迫分泌大量胰岛素，勉强维持了糖代谢的需要，又增加了脂肪的库存，这样长期下去胰岛出现分泌衰竭，发生糖尿病。实验证明，没有糖尿病的肥胖患者，胰岛素分泌量比正常人多4倍。

瘦素是脂肪－胰岛素轴调节机制中的中介激素，提示肥胖基因和糖尿病的关系密切。肥胖的2型糖尿病患者的发病机制可解释为瘦素抑制胰岛素分泌能力下降，从而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，进一步发展为2型糖尿病。

2.3 瘦素与脑梗死：瘦素、瘦素抵抗和胰岛素抵抗，使血压、血糖、血脂、血黏度升高和血液流变学改变，促进了脑血管病的发生。Stefan等研究发现，血清高瘦素水平是第1次脑出血患者的危险因素之一。国内也有研究报道，急性脑血管病患者血清瘦素水平高于对照组。

［1］ Zhang Y，Proenca R，Maffei M，et al.Positional cloning of the mouse obsese gene and its human homologue.Nature，1994，372（6505）：425－432

［2］ 周艳.瘦素及其研究进展［J］.医学综述，2004，10（1）：49－52