从临床病理学角度看胃癌的预防

黄 勤

南京鼓楼医院病理科(210008) 美国哈佛医学院 波士顿退伍军人医疗中心病理科

目前，胃癌在世界范围内仍为最常见的恶性肿瘤之一，居癌症死亡原因的第二位。世界卫生组织估计2008年发生在中国的胃癌病例高达46.3万例，死亡病例在35万例以上，分别占全世界胃癌发病率的47%和死亡率的48%［1］。尽管近年来医疗技术有了显著的进步，但胃癌患者的预后仍然很差，5年存活率在晚期胃癌患者一直在20%以下。但如果胃癌能在发病早期就被检出，通过及时有效的治疗，5年存活率在Ⅰ期胃癌患者可望达到57%以上。由此可见，采取适当有效措施预防胃癌的发生，就有可能从源头上防止或延缓胃癌的发生。

本文从临床病理学的角度，结合作者多年来对胃癌的病理学研究结果，综述最新文献资料，提出预防胃癌的新思路，以促进对胃癌的研究成果和防治的交流。

一、不同类型胃癌的发病机制亦不一样

在病理学上，胃的恶性肿瘤包括起源于上皮的癌、发生于间叶组织的肉瘤和来自淋巴造血系统的淋巴瘤等，其中绝大多数为癌，尤其是腺癌。按照Lauren分类，胃癌主要分为两大类，即肠型和弥漫型癌，以及同时具有两种类型比例大致相同的混合型癌。绝大多数(70%～80%)胃腺癌为肠型，此类癌好发于中老年男性，与环境致癌因子关系密切，多发生于胃癌的高危地区，如中国、日本等。随着近年生活和医疗水平的提高，如冰箱的普及应用、针对胃幽门螺杆菌(Hp)的根除治疗等，此类胃癌的发病率在世界范围内大幅下降。弥漫型胃癌较少见(20%)，常见于年轻人，男女发病率相当，与环境因素关系不密切，预后较肠型胃癌差，在世界范围内发病率呈上升趋势。

胃不同部位发生的癌其临床病理和分子遗传学特点亦不相同。根据笔者在南京市鼓楼医院的研究［2，3］结果，发生在近端胃贲门部的癌与其他部位的胃癌不同，主要表现在患者以中、老年为主，男性居多，男女比在3以上。其发病率呈逐年上升趋势，已占近年新发胃癌的40%～50%。在组织病理学上，近端胃贲门癌的分化较好。这些基于中国人群的研究发现与日本、韩国以及西方国家研究的结果类似，但也存在不同，如西方国家近端胃癌患者预后差、与Hp感染关系不大，但与吸烟、酗酒、肥胖症等环境因素关系密切。2011年美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC)的一个研究小组通过基因组学研究比较了近端胃贲门癌和远端胃癌，发现两者之间基因组改变差异很大，不能相提并论［4］。

综上所述，胃癌在目前可以分为三大类:①近端胃贲门癌，多见于老年男性，与吸烟、肥胖症等关系密切，发病率在近年呈上升趋势。②非近端胃癌(近端胃贲门部以外的胃癌)，各年龄段均可发生，男性稍多见，与Hp感染关系密切，组织学上分化较差、以肠型为主，发病率在近年呈下降趋势。③弥漫浸润型胃癌，年轻人多见，无性别差异，多发生在胃体和远端胃，预后很差，可能与遗传因素有关。

二、癌前病变过程漫长、逐步进展

尽管胃癌仍是当前国内外癌症研究的热点之一，但关于胃癌发生、发展的详细机制仍不清楚。目前绝大多数研究焦点集中在肠型胃癌，初步认为这种胃癌的发生与Hp感染有关，遵循所谓的Correa通路，经历下述几个主要环节，最终进展为浸润型胃癌［5］。

1.在长期Hp感染作用下，胃黏膜腺体受到破坏，再生修复。在修复过程中发生肠上皮化生，此时正常腺上皮分泌胃酸等功能消失，导致胃酸分泌减少，胃内pH值上升，十二指肠液反流入胃，促进肠上皮化生。

2.胃黏膜萎缩。在Hp感染破坏作用下，胃黏膜固有腺体数目减少，加上肠上皮化生，使胃分泌胃酸和功能蛋白质的水平下降。

3.上皮内瘤变或上皮异型增生。在长期Hp感染、肠上皮化生、萎缩的作用下，残留上皮细胞发生上皮内瘤变(癌前病变)，但此时病变尚无浸润。根据病变组织学特点和与浸润型胃癌的关系，上皮内瘤变又分为低、高两种级别。一般认为，低级别上皮内瘤变(异型增生)首先发生，如不及时治疗，病变将进展为高级别。研究［6］显示，低级别和高级别上皮内瘤变(异型增生)在随后几年中进展为浸润性胃癌的可能性分别在20%和50%以上，故对此病变绝不能置之不理。

上述Hp感染→肠上皮化生→胃黏膜萎缩→低级别上皮内瘤变→高级别上皮内瘤变→原位癌→浸润型胃癌的过程漫长，大都不可逆转，但可在适当的环境条件和医疗干预下稳定在某个阶段，这就是进行有效预防措施的重要性所在［7］。

相比较而言，对近端胃贲门癌和弥漫浸润型胃癌的癌前病变特点至今仍知之甚少，这也是目前研究焦点之一。

三、导致胃癌发生的高危因素

流行病学研究［8］发现，胃癌的发生呈现明显的区域性和人种差异。来自东亚，即日本、韩国和中国等胃癌高危地区的居民，移民到欧美等胃癌低危地区生活一段时间后，发生胃癌的危险会有所下降。由此可见，环境因素在胃癌的发生中起着极其关键的作用。以下为目前所知的主要胃癌致危因子:

1.高盐饮食。如以食盐为主要腌渍成份的腌制肉、鱼、蔬菜等食物，在长期食用这类食物的人群中，胃癌发生率显著上升［9］。因此，高盐食品于2007年被归为胃癌的高危因子［10］。

2.亚硝酸盐化合物，其致胃癌作用经三方面得到证明:①当胃酸分泌减少，胃内亚硝酸盐浓度增加，与癌前病变关系密切。②在欧洲进行的前瞻性胃癌与营养的研究［11］发现，内源性胃亚硝酸盐和胃癌的发生密切相关。③Meta分析结果［12］表明，高亚硝酸盐食物的摄入量与患胃癌的危险性显著相关，尤其是对Hp感染者。

3.新鲜蔬菜和水果的摄入量减少可显著增加胃癌的患病风险，达44%［13］。对胃癌的预防作用尤其表现在富含维生素C的水果，这可能与维生素C可减少胃内亚硝酸盐的生成量有关［14］。

4.肥胖症，尤其是体重指数(BMI)＞25 kg/m2时，可显著增加胃癌的危险性［15］。

5.吸烟，包括被动吸烟，能显著增加发生胃癌的危险性。研究［16］认为，18%以上的胃癌与吸烟有关。与此相关的Meta分析发现，吸烟能使男性烟民发生胃癌的风险增加1.5倍以上。

6.Hp感染可导致胃炎、肠上皮化生、胃黏膜腺体萎缩、上皮细胞异型增生、癌变，增加非贲门胃癌的危险达6倍以上，尤其是那些高盐饮食摄入人群。为此，世界卫生组织已将Hp列为Ⅰ类致癌物［17］。

7.酗酒。最近发表的对34500例胃癌患者的Meta分析［18］发现，中-重度酗酒能增加胃癌的危险性，尤其是非近端胃癌。

8.EB病毒感染可在13%以上的韩国胃癌病例中检出［19］。研究［20］发现，在世界范围内，约 10%的胃癌与此病毒感染有关，主要累及男性、近端胃贲门癌和残胃癌。

9.低收入人群发生远端胃癌的危险性增加2倍以上;相比较而言，高收入人群发生近端胃贲门癌的危险性较高［21，22］。

10.胃部分切除术后30年在手术切缘部位发生胃癌的危险性增加，这可能与十二指肠液反流有关［23］。

11.男性在除弥漫浸润型胃癌以外的胃癌中发生率高于女性，尤其是近端胃贲门癌。在南京鼓楼医院经手术切除的肿瘤最大径在2 cm以下的胃癌中，男女之比高达3以上［2，3］，这可能是因为女性激素对胃黏膜上皮有保护作用。

12.A型血人群发生胃癌的可能性高于其他血型的人群，可能与Hp感染有关［24］。

13.有家族性癌症病史的人群发生胃癌的危险性显著高于对照人群，尤其是癌症易感综合征，如Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征以及遗传性弥漫型胃癌等［25，26］。发生食管鳞癌的患者常常伴发近端胃贲门癌［27］。

14.良性胃溃疡是常见的胃癌危险因子。根据在瑞典的大样本随访研究［28］，良性胃溃疡可增加患胃癌的危险性。相比之下，十二指肠溃疡与胃癌关系不密切。笔者的研究［2］发现，约60%直径＜2 cm的胃癌是溃疡型。因此，对胃溃疡不能掉以轻心。

15.恶性贫血能使患肠型胃癌的风险增加6.8倍［29］，这是因为自身免疫性抗体破坏胃黏膜腺体，促进胃黏膜萎缩，内因子生成减少，导致恶性贫血。此阶段中，胃黏膜中内分泌细胞代偿性增生，甚至可发展为胃内分泌细胞肿瘤和肠型胃癌。

总之，胃癌是在许多环境因素作用下易感人群中一部分人发生的胃黏膜上皮癌变。目前，绝大多数在中国进行的流行病学研究结果表明，Hp感染在我国人群中极其普遍，高盐饮食和吸烟也是许多国人的传统习惯。高盐饮食能破坏胃黏膜保护屏障，促进Hp感染和扩散，导致胃黏膜腺体上皮肠化生、萎缩、异型增生，最后发展为浸润型癌。为扭转这一局面，应改变不良的生活习惯，全民戒烟，提倡健康生活方式，从源头上预防胃癌的发生。

四、胃癌的预防措施

胃癌的发生是一个缓慢、循序渐进的过程。在早期，癌前病变和随之发展的早期浸润型胃癌常常不引起症状，或仅表现为非特异性消化不良。同时，目前缺乏高敏感、高特异性的方法检出早期胃癌。所以在胃镜下对可疑黏膜进行活检，行组织病理学检查，仍为诊断早期胃癌的金标准。以下是一些可行的胃癌预防措施:

1.加强公众健康知识教育和普及，实行全民戒烟，提倡进食新鲜蔬菜和水果，低盐饮食，少食富含亚硝酸盐的腌制食品。坚持每日锻炼身体，增强体质。对有家族性癌症病史的人群尽早行早癌普查。

2.及时检出并根除Hp感染对防治胃癌极其重要。Hp感染的检查方法有很多，目前比较成熟，治疗费用亦低。来自福建的大样本临床研究［30］发现，Hp根除治疗的人群在长达平均7.5年的随访期间发生胃癌前病变的病例数显著低于未行Hp根除治疗的对照组。显而易见，应对所有易感人群进行Hp检测，对阳性患者必须及时进行根除治疗。

3.年龄＞50岁的高危人群可每日服用小剂量(81 mg)阿司匹林以预防胃癌，这对Hp感染阳性患者尤为明显。阿司匹林类药物作用于环氧合酶(COX)，能抑制因COX-2升高而致的胃黏膜炎症和上皮细胞癌变。自上世纪70年代发现这类药物能抑制消化道癌变以来，几乎所有临床研究均得到比较一致的结果:阿司匹林类药物可抑制胃癌的发生和发展［31，32］。在肠型胃癌，Hp感染能引起 COX-2生成增加，加速胃黏膜上皮癌变。因此，阿司匹林类药物能通过抑制COX-2生成达到预防胃癌的作用，可减少非贲门胃癌的发病率达30%～45%。除预防胃癌外，长期服用小剂量阿司匹林类药物亦可预防其他消化道肿瘤，如食管癌、结直肠癌等［32］。

4.胃镜检查是目前为止最重要、最有效的检出早期胃癌的方法。目前胃镜已在全国普及，检查费相对较低。应用胃镜对高危人群进行筛查已在日本、韩国等胃癌高危地区实施，大幅减少了晚期胃癌的发病率，使早期胃癌检出率和治疗有效率大幅上升［33，34］。虽然X线钡餐检查亦用于胃癌的筛查，但因其不能对黏膜进行活检，未广泛用于临床。根据韩国和日本通过胃镜筛查高危人群的经验，下述情况应每年行一次胃镜检查:①年龄在50岁以上，尤其是男性吸烟者和Hp感染者。②有家族性胃癌、食管癌病史。③部分胃切除术20年后。④胃黏膜活检发现有癌前病变。⑤中-重度萎缩性胃炎。⑥恶性贫血患者，尤其是胃内分泌肿瘤患者。⑦有遗传性癌症综合征，如Lynch综合征、家族性腺瘤性息肉病、Peutz-Jeghers综合征、乳腺癌基因BRCA1和 BRCA2 携带者等［7］。

应强调的是，每次胃镜检查应至少在贲门小弯侧、胃角、胃窦小弯侧、胃窦等5个以上部位行活检，并检测Hp感染情况。所有内镜下发现有异常的黏膜均应活检。在行组织病理学检查时，一旦发现胃黏膜上皮细胞有异型增生，应立即采取措施。对低级别上皮内瘤变，可在6～10个月内复查，直至发现高级别上皮内瘤变。对所有高级别上皮内瘤变，应在消化专科病理医师复验确诊后，进一步排除淋巴结转移情况，以便在内镜下行病变黏膜切除术，可有效防止早期胃癌的发展［7］。对于遗传性弥漫型胃癌的高危人群，则应行预防性全胃切除术。

1 GLOBOCAN Cancer 2008，International Agency for Research on Cancer.Stomach CancerIncidence and Mortality Worldwide Summary.http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/stomach.asp.

2 Huang Q，Shi J，Sun Q，et al.Small(≤2 cm)carcinomas in the proximal stomach demonstrate distinct clinicopathologic features from those in the distal and corpus:A proposal for classification of gastric cancer by location［J］.Mod Pathol，2013，26(Suppl 2):155A.

3 Zhang LH，Huang Q.Changes in incidences of gastric cardiac-gastroesophageal junctional and sub-cardiac carcinomas in Nanjing of China:20-year retrospective study from a single tertiary medical center［J］.N A J Med Sci，2009，2(1):35-38.

4 Shah MA，Khanin R，Tang L，et al.Molecular classification of gastric cancer:a new paradigm［J］.Clin Cancer Res，2011，17(9):2693-2701.

5 Correa P，Piazuelo MB.The gastric precancerous cascade［J］.J Dig Dis，2012，13(1):2-9.

6 Rugge M，Farinati F，Baffa R，et al.Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric cancer:a multicenter prospective follow-up study.Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia［J］.Gastroenterology，1994，107(5):1288-1296.

7 黄勤，房静远，于成功，等.慢性胃炎的临床与病理学诊断进展［J］.胃肠病学，2013，18(2):65-70.

8 Kamineni A，Williams MA，Schwartz SM，et al.The incidence of gastric carcinoma in Asian migrants to the United States and their descendants［J］.Cancer Causes Control，1999，10(1):77-83.

9 Joossens JV，Hill MJ，Elliott P，et al.Dietary salt，nitrate and stomach cancer mortality in 24 countries.European Cancer Prevention(ECP)and the INTERSALT Cooperative Research Group［J］.Int J Epidemiol，1996，25(3):494-504.

10 Wiseman M.The second World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research expert report.Food，nutrition，physical activity，and the prevention of cancer:a global perspective［J］.Proc Nutr Soc，2008，67(3):253-256.

11 Jakszyn P，Bingham S，Pera G，et al.Endogenous versus exogenous exposure to N-nitroso compounds and gastric cancer risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition(EPIC-EURGAST)study［J］.Carcinogenesis，2006，27(7):1497-1501.

12 Larsson SC，Orsini N，Wolk A.Processed meat consumption and stomach cancer risk:a meta-analysis［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98(15):1078-1087.

13 Larsson SC，Bergkvist L，Wolk A.Fruit and vegetable consumption and incidence of gastric cancer:a prospective study［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2006，15(10):1998-2001.

14 Liu C，Russell RM.Nutrition and gastric cancer risk:an update［J］.Nutr Rev，2008，66(5):237-249.

15 Chen Y，Liu L，Wang X，et al.Body mass index and risk of gastric cancer:A meta-analysis of a population with more than ten million from 24 prospective studies［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22(8):1395-1408.

16 González CA，Pera G，Agudo A，et al.Smoking and the risk ofgastric cancerin the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition(EPIC)［J］.Int J Cancer，2003，107(4):629-634.

17 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes， liver flukes and Helicobacter pylori.IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum［M］.France:Lyon，1994.61:1-241.

18 Tramacere I，Negri E，Pelucchi C，et al.A meta-analysis on alcohol drinking and gastric cancer risk［J］.Ann Oncol，2012，23(1):28-36.

19 Shin WS，Kang MW，Kang JH，et al.Epstein-Barr virusassociated gastric adenocarcinomas among Koreans［J］.Am J Clin Pathol，1996，105(2):174-181.

20 Fukayama M，Ushiku T.Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma［J］. Pathol Res Pract，2011，207(9):529-537.

21 Barker DJ，Coggon D，Osmond C，et al.Poor housing in childhood and high rates of stomach cancer in England and Wales［J］.Br J Cancer，1990，61(4):575-578.

22 Powell J，McConkey CC.Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites［J］.Br J Cancer，1990，62(3):440-443.

23 Lagergren J，Lindam A，Mason RM.Gastric stump cancer after distal gastrectomy for benign gastric ulcer in a population-based study［J］.Int J Cancer，2012，131(6):E1048-E1052.

24 Wang Z，Liu L，Ji J，et al.ABO Blood Group System and Gastric Cancer:A Case-Control Study and Meta-Analysis［J］.Int J Mol Sci，2012，13(10):13308-13321.

25 Palli D，Galli M，Caporaso NE，et al.Family history and risk of stomach cancer in Italy［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3(1):15-18.

26 Zhao L，Blot WJ，Liu WD，et al.Familial predisposition to precancerous gastric lesions in a high-risk area of China［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，1994，3(6):461-464.

27 Wen DG，Yang Y，Wen XD，et al.Despite shared susceptibility loci，esophageal squamous cell carcinoma embraces more familial cancer than gastric cardia adenocarcinoma in the Taihang Mountains high-risk region of northern central China［J］.Chin Med J(Engl)，2013，126(1):55-60.

28 Hansson LE，Nyrén O，Hsing AW，et al.The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease［J］.N Engl J Med，1996，335(4):242-249.

29 Vannella L，Lahner E，Osborn J，et al.Systematic review:gastric cancerincidence in perniciousanaemia［J］.Aliment Pharmacol Ther，2013，37(4):375-382.

30 Wong BC，Lam SK，Wong WM，et al;China Gastric Cancer Study Group.Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China:a randomized controlled trial［J］.JAMA，2004，291(2):187-194.

31 Wu CY，Wu MS，Kuo KN，et al.Effective reduction of gastric cancer risk with regular use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in Helicobacter pylori-infected patients［J］.J Clin Oncol，2010，28(18):2952-2957.

32 Epplein M，Nomura AM，Wilkens LR，et al.Nonsteroidal antiinflammatory drugs and risk of gastric adenocarcinoma:the multiethnic cohort study［J］.Am J Epidemiol，2009，170(4):507-514.

33 Mizoue T，Yoshimura T，Tokui N，et al;Japan Collaborative Cohort Study Group.Prospective study of screening for stomach cancer in Japan［J］.Int J Cancer，2003，106(1):103-107.

34 Nam JH，Choi IJ，Cho SJ，et al.Association of the interval between endoscopies with gastric cancer stage at diagnosis in a region of high prevalence［J］.Cancer，2012，118(20):4953-4960.