不同药物对创伤后应激障碍大鼠血浆促肾上腺皮质激素和皮质醇的影响

刘 敏，袁 红，陈金宏，郑春秀，张振文，梁立武，郑静晨

创伤后应激障碍(posttraumatic stress disorder，PTSD)是指在强烈的精神创伤后发生的心理、生理应激反应所表现出的一系列临床综合症状［1］。PTSD 发生时，轻者出现感知觉过敏或减退，记忆减退，思维迟缓和情绪的焦虑，重者出现抑郁、孤独、恐惧、紧张，表现为精神运动性兴奋或抑制，出现幻觉、妄想、认知力和定向力障碍等重型精神障碍症状［2］。普通人群中50%以上的人一生中至少有一次曾暴露于创伤事件，PTSD 的患病率为7% ～12%，其中女性创伤暴露率为51.2%，PTSD 患病率为10.4%;男性创伤暴露率为60.7%，PTSD 患病率为5.0%［3］。创伤后应激障碍可引起明显的职业、心理和社会功能残疾，给患者本人及家庭带来经济负担。因此对PTSD 预防的研究有着重要的现实和社会意义。本研究采用大鼠单一延长应激(single prolonged stress，SPS)模型，观察甘麦大枣汤、栀子豉汤、天麻素等药物对PTSD 大鼠血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇(COR)的影响。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物 清洁级健康雄性SD 大鼠40只，起始体重(200 ±20)g，由军事医学科学院实验动物中心提供。

1.1.2 药物与试剂 (1)天麻素胶囊:天麻，将其溶于水;(2)甘麦大枣汤:浮小麦30 g，甘草10 g，大枣10 g 组成处方;将上述药物放入容器中，水煎浓缩，加95%乙醇沉淀，回收乙醇;用玻璃质滤器G4过滤，调整pH 至6.8，隔水煮沸30 min 灭菌，于4 ℃冰箱保存，供实验用。实验时用无菌生理盐水稀释成100 mg/ml;(3)栀子豉汤:炒栀子10 g，淡豆豉10 g 组成处方;制作同上法。皮质醇放射免疫分析试剂盒及促肾上腺皮质激素放射免疫分析试剂盒购买于北京莱博泰瑞科技发展有限公司。

1.1.3 实验仪器 BFM－96 型多管放射免疫计数器(众成机电技术公司);LD5－10G 低速大容量离心机(北京雷渤尔离心机有限公司)。

1.2 方法

1.2.1 分组及模型制备 实验动物适应性饲养14 d 后分组。随机分为5 组:空白组，模型组，甘麦大枣汤组，栀子豉汤组，天麻素组，每组各8 只大鼠。采用国际公认的创伤后应激障碍动物模型SPS 制备方法，步骤如下:先将大鼠禁锢2 h，立即强迫游泳20 min，经过15 min 的恢复，乙醚麻醉至意识丧失，在笼子中不再给予任何刺激。造模后，各药物组给予药物0.02 ml/(g· d)灌胃，空白组及模型组给予生理盐水0.02 ml/(g·d)灌胃，共计14 d。

1.2.2 ACTH 和COR 含量检测 用10%水合氯醛(0.35 ml/100 g)给大鼠腹腔注射，麻醉后开腹，腹主动脉抽取血液2 ml，置入含抗凝剂的离心管中。分别采用促肾上腺皮质激素放射免疫分析测定盒和皮质醇放射免疫分析测定盒检测。

1.3 统计学处理 应用SPSS19.0 软件进行分析，计量资料以±s 表示，进行方差分析，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

模型组与空白组比较，血浆ACTH、COR 含量明显升高(P ＜0.01);栀子豉汤组、天麻素组、甘麦大枣汤组与模型组比较，血浆ACTH、COR 含量明显降低(P ＜0.01 或P ＜0.05)，但各药物组之间ACTH、COR 含量比较，差异均无统计学意义(P ＞0.05，表1)。

表1 各组大鼠促肾上腺皮质激素和皮质醇的含量变化 (±s)

注:与空白组比较，①P ＜0.05;与模型组比较，②P ＜0.05，③P ＜0.01

组别nACTH(pg/ml)COR(ng/ml)812.89 ±8.084.52 ±2.47模型组8134.77 ±9.20①22.91 ±4.08①栀子豉汤组889.77 ±26.58② 12.89 ±6.82③甘麦大枣汤组859.41 ±28.63③9.58 ±4.73③天麻素组859.90 ±39.55③ 10.15 ±4.38空白组③

3 讨论

神经内分泌在维持机体内稳态及机体适应环境中起着重要作用，参与机体应激反应。有研究指出，PTSD 患者体内存在严重的下丘脑－垂体－肾上腺(hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA )轴激素紊乱［4，5］。国内有研究指出，PTSD 的形成可能由于在各种先、后天因素所致心虚胆怯、肝郁不舒的基础上，突然暴受惊吓所致［6］。

甘麦大枣汤出自《金匮要略》，由甘草、小麦、大枣3 味药组成，主治情志不舒，肝郁化火伤阴，或思虑过度，心脾两伤导致的脏阴不足，心神失养，躁扰不宁的脏躁症。心脾不足则神无所主，肝气抑郁则闷闷不乐。其症以“喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸”为特征。治当养心脾，缓肝急。方中以小麦为君药，养心气而和肝气，配以甘草、大枣益心脾，和中缓急。三药皆属甘平之品，既可甘以补养心脾之虚，又可甘以缓肝之急。古今医家常用于治疗脏躁、精神障碍、更年期综合征、失眠、癔症、癫等［7］。

栀子豉汤出自《伤寒论》，由栀子和香豉2 味药组成。方中栀子苦寒而色赤，其形似心，色赤应心，寒能清热，苦可通泄，素以清心除烦见长，兼泻三焦之火;豆豉色黑入肾，其气香窜，其性升发，能宣散心经郁热，使心火透达于外，与栀子相配，又可能鼓动肾水上达，以济心阴，使心阳不亢。如此则阴阳协调，水火相济，君主自安，逆乱自平，用于治疗失眠［8］、小儿睡惊症［9］、抑郁症［10］、脑外伤引起的精神障碍、神经衰弱等。

天麻在《神农百草经》被列为上品，天麻中存有一类苷类被称为天麻苷，即天麻素，是天麻的主要活性成分之一。对天麻的药理学研究发现，天麻素具有镇静催眠、抗惊厥、镇痛、增强免疫、抗衰老和抗遗忘、神经保护等作用。现代临床中，天麻常用于治疗眩晕［11］、头痛［12］、卒中及卒中后遗症［13］、帕金森病［14］、焦虑症、神经衰弱、痴呆、耳鸣耳聋、带状疱疹、骨折性关节炎等，有一定疗效。

本研究通过对大鼠HPA 轴激素水平变化的观察，发现模型组血浆ACTH、COR 含量较空白组增高，证实了HPA 轴具有对抗应激反应的功能，即增强机体对外来刺激的耐受。3 种药物组与模型组比较，血中ACTH、COR 含量降低，表明甘麦大枣汤、栀子豉汤、天麻素等药物对PTSD 引起的大鼠内分泌功能紊乱具有调节作用。中医治疗疾病具有多途径、多部位、多靶点的特点，甘麦大枣汤、栀子豉汤、天麻素等药物除能纠正HPA 轴亢进外，是否还通过其它机制发挥作用，以及药物之间作用叠加对SPS模型大鼠HPA 轴的影响，尚需进一步研究。

［1］ American Psychiatric Association Diagnostic and statistic mental disorders，4th edn (DSM－IV). American Psychiatric Association，Washington，DC.1994.

［2］ First M，Spitzer R，Williams J，et al. Structured clinical interview for DSM－IV axis I disorders (SCID－I).In:Handbook of psychiatric measures. Washington(DC):American Psychiatric Association，2000:49－53.

［3］ 王丽颖，杨蕴萍. 创伤后应激障碍的研究进展(一)［J］. 国外医学精神病册，2004，31(1):32－35.

［4］ Ravindran L N，Stein M B. Pharmacotherapy of PTSD:premises，principles，and priorities［J］. Brain Res，2009，1293:24－39.

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［6］ 宋月晗，李 峰，刘 燕，等.从“惊”探析创伤后应激障碍的中医病机［J］. 环球中医药，2011，4(4):284－286.

［7］ 杨 静.甘麦大枣汤临床应用与药理研究近况［J］.国医论坛，2003，18(5):53－55.

［8］ 毛晓红，曾 涛. 栀子豉汤合甘麦大枣汤治疗更年期失眠症临床观察［J］. 中国医药导报，2008，34(5):127－128.

［9］ 侯春光. 栀子豉汤治疗小儿睡惊症57 例临床体会［J］. 中国中医急症，2009，18(4):638－639.

［10］ 岑柏春. 加味栀子豉汤治疗抑郁症临床观察［J］. 中医临床研究，2012，4(1):50－51.

［11］ 莫 兰. 加用天麻素注射液治疗高血压病眩晕45 例［J］. 广西中医药，2010，33(4):16－17.

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［14］ 袁 红，张振文，梁立武，等. 天麻对帕金森病模型鼠肿瘤坏死因子－α 及胶质源性神经营养因子表达的影响［J］. 中华老年心脑血管病杂志，2010，12(1):69－71.