血浆D-二聚体及纤维蛋白原在非小细胞肺癌患者围术期监测中的应用价值

江吕泉，高坤祥，郑 建，陈 建，吴 昊，陈林松

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国发病率高居首位［1］，近年来逐步呈上升趋势。尽管目前的诊治水平及医疗设施较前有了极大改进，但由于肺癌解剖的特殊性，约80%的肺癌患者就诊时已属晚期，失去了手术机会，5年生存率不足15%［2］。肺癌患者由于肿瘤组织血管过度增生、肿瘤细胞表面具有纤溶激活物及其恶性增生过程中所释放的毒素对血管内皮细胞的损伤等原因，往往伴不同程度的凝血和纤溶的异常，血浆D-二聚体及FIB 水平常升高，且与浸润程度密切相关，而肺癌手术后患者血液处于高凝状态，手术创面有大量微血栓形成，可致继发性纤溶亢进，本研究旨在探讨肺癌患者手术前后的血凝状态变化，评估血浆D-二聚体及FIB 水平在肺癌手术前后风险监测方面的价值。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2005-01至2012-01 在唐都医院及本院胸外科就诊并经病理诊断确认的住院患者共306例，其中非小细胞肺癌254例，年龄32～82岁，中位年龄63.5岁。病理分期按2009 版国际抗癌联盟肺癌分期标准进行。其中Ⅰ期12例，Ⅱ期55例，Ⅲ期145例，Ⅳ期42例。肺部良性肿瘤组:同期住院并由病理确诊为肺炎性假瘤、结核球、硬化性血管瘤、肺囊肿等良性肿瘤52例，年龄26～81岁，中位年龄58.5岁。

1.2 排除标准 肿瘤转移失去手术治疗机会;具有风湿性心脏病急性瓣膜病病史;具有明确临床体征的心血管疾患;外周血管血栓性疾病;长期口服或肠外应用抗凝药物者。

1.3 方法 两组患者均于手术前及术后即刻、1 d、2 d、3 d、7 d、14 d 自外周静脉采血2 ml，保存于枸橼酸钠抗凝真空管，采用(Sysmex，Japan)全自动血凝仪(CA-6000)测定，试剂、定标血浆、质控品均为原装。D-二聚体参考范围为＜0.5 mg/L。FIB 参考范围为2.0～4.0 g/L。

1.4 统计学处理 应用SPSS 17.0 统计软件进行数据处理。计量资料全部用表示，采用t 检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肺部良、恶性肿瘤患者手术前后D-二聚体及FIB 水平比较 肺癌组血浆D-二聚体、FIB 水平明显高于良性肿瘤组，差异有统计学意义(P＜0.01);良性肿瘤患者手术后血浆D-二聚体及FIB 水平迅速升高，并于术后7 d 左右基本恢复正常水平。肺癌患者术后血浆D-二聚体及FIB 水平逐渐升高，术后7 d 左右大部分仍明显高于术前水平，见表1。

表1 肺部良、恶性肿瘤血浆D-二聚体、FIB 水平的比较 ()

表1 肺部良、恶性肿瘤血浆D-二聚体、FIB 水平的比较 ()

注:与肺癌组比较，①P＜0.01

2.2 肺癌患者D-二聚体及FIB 水平与肺癌分期之间的关系 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者血浆D-二聚体及FIB 含量高于Ⅰ～Ⅱ期(P＜0.01，表2)。

表2 各期肺癌患者与良性肿瘤组患者术后D-二聚及FIB 水平比较 ()

表2 各期肺癌患者与良性肿瘤组患者术后D-二聚及FIB 水平比较 ()

注:与良性肿瘤组比较，①P＜0.01;与Ⅰ-Ⅱ期比较，②P＜0.01

3 讨 论

D-二聚体是交联的纤维蛋白在纤溶酶作用下产生的一种代谢产物，其升高表明体内有凝血酶生成及继发性纤溶，是反映体内存在高凝状态及纤溶亢进的特异分子标志物之一;FIB 是由肝脏合成的一种糖蛋白，多种因素如胸水、外伤、肿瘤、感染、高龄甚至心理应激均可导致D-二聚体及FIB 升高。血栓形成与栓塞是恶性实体瘤最常见的并发症，其中以肺癌的发生率最高［3］，该类患者常伴有凝血及纤溶异常，且栓塞部位呈多样性，不仅见于四肢的深静脉栓塞，而且可见动脉栓塞、肺栓塞及脑梗死［4，5］。D-二聚体及FIB 水平检测简便易行、相对敏感、无创伤性，对肺栓塞具有早期快速诊断意义。肺癌患者常因手术切除范围广泛、术后止血药物使用不当及同时伴有老年性疾病等因素使体内高凝状态加重，继发性纤溶活性进一步亢进，从而使血栓形成的概率增加，导致病情的进一步恶化，甚至有可能导致死亡［6］。本研究分析发现，肺部良性肿瘤术后早期D-二聚体及FIB 升高明显，术后1～2 d 达最高值，术后7 d 基本恢复正常，与文献［7］报道相似。本组肺癌患者术后随访监测血浆D-二聚体及FIB发现，其浓度大多下降45%以上。其中15例确诊为深静脉栓塞、肺栓塞、脑梗死等血栓性并发症患者，其D-二聚体及FIB 水平均呈持续高水平或一过性下降后突然上升，与已有报道一致［8］。由于机体动员保护性机制限制肿瘤的生长，术前肺癌组患者血浆D-二聚体及FIB 水平显著高于良性肿瘤组，与文献［7］报道相似。而在手术去除肿瘤实体的同时，打破了机体保护性的解剖学屏障，使患者术后D-二聚体及FIB 水平明显高于术前，提示肺癌患者在手术后凝血系统有不同程度的被激活，并且恶性肿瘤恢复比良性肿瘤手术患者明显较慢，可能是由于手术创伤导致血凝块溶解，使血浆D-二聚体及FIB 水平暂时性升高，同时加重肿瘤因素引起的凝血功能异常，为潜在的瘤细胞在术后扩散和复发提供可能［9］。本研究发现，良、恶性肺部肿瘤患者组间存在统计学差异(P＜0.01)，进一步证实肺癌患者存在凝血和纤溶系统的异常，因此，笔者认为动态监测D-二聚体及FIB 含量，寻找有效手段控制凝血功能异常，对术后肿瘤复发有一定的预测和控制作用。

本研究对于肺癌不同TNM 分期的比较表明，Ⅲ～Ⅳ期的患者血浆D-二聚体及FIB 水平高于Ⅰ～Ⅱ期，提示随着病情的进展，肿瘤细胞的浸润、转移，机体内凝血和纤溶机制障碍进一步加重。由于本研究中Ⅰ～Ⅱ期患者病例数相对较少，仍需大样本进一步证实。也有学者报道术前D-二聚体及FIB 水平越高，患者手术的预后越差，生存期越短［10，11］。一般性血栓性疾病如能正确诊断，及时给予有效治疗，均能恢复正常或避免发生深静脉血栓、急性肺栓塞等严重的并发症，确诊此类病变的“金标准”是血管造影，而围术期患者，尤其是大手术患者难以移动，不便进行这些检查，且这些均是有创检查，具有一定的风险性，对于危重患者几乎不可能实现，一般不作为首选，因此对于肺癌围术期高度怀疑深静脉血栓、肺栓塞的等病例，根据临床表现，联合D-二聚体及FIB 检测和其他有关辅助检查可进一步确诊。

血栓性疾病的治疗主要包括抗凝、溶栓和祛聚。溶栓抗凝治疗开始越早效果越好，血栓形成72 h 内治疗效果最佳［12］。本研究中有部分肺癌患者术前因D-二聚体及FIB 显著升高，再通过其他有关辅助检查后，进行必要的干预，有效地防止了血栓因手术而进一步发展、蔓延，甚至脱落导致深静脉血栓或肺栓塞等疾病。本研究中1例Ⅲ期肺癌患者脑梗死起病隐匿且进展迅速，最终因缺血、缺氧性脑病死亡;另有1例施行右上肺切除术22 h 后的老年男性患者，突发呼吸急促，胸部疼痛明显加重，吸氧情况下血氧饱和度低于90%，胸部螺旋CT 扫描显示其左上肺叶出现3个肺段以上肺动脉血栓栓塞，当时患者血浆D-二聚体浓度3.75 mg/L，FIB 浓度6.274 g/L，经紧急给予尿激酶溶栓治疗4 h 后其血浆D-二聚体及FIB 浓度分别降为0.96 mg/L、4.762 g/L，临床症状明显缓解，此后肝素抗凝治疗持续1周，3周后患者痊愈出院。有15例患者出现临床症状前获得及时诊断，经积极溶栓、制动及下腔静脉滤器置入术治疗后，10例出院前D-二聚体及FIB 已降至术前水平以下，另有部分患者出现D-二聚体及FIB 水平呈持续高水平或一过性下降后突然上升，发现后及时抢救成功，为临床上早诊断、早治疗争取了宝贵的时间。因此，动态监测D-二聚体及FIB 含量，寻找有效手段控制凝血功能异常，对肺癌围术期有一定的预测和控制作用。

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