嗜酸细胞性胃肠炎的治疗进展

支攀攀 张 莹 闫 冰 崔培林* 徐有青

首都医科大学附属北京天坛医院呼吸科1(100050) 消化科2 内分泌科3

嗜酸细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)是以胃肠道某些部位局限性或弥漫性嗜酸性细胞(eosinophils，EOS)浸润为特征的一种少见疾病，其病因尚不完全明确，一般认为EG是源于体内外过敏原所致的全身或局部变态反应［1］。EG临床表现具有多样性、非特异性的特点，可表现为恶心呕吐、腹痛腹泻等，常伴有外周血EOS升高。由于缺乏特异性临床表现，且临床医师对本病认识不足，导致误诊率和漏诊率高。糖皮质激素为目前最有效的EG治疗方法，但停药后复发率高，且部分患者不能耐受其不良反应，常需联用其他药物以取得最佳疗效。除糖皮质激素外，白三烯受体拮抗剂、抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、IgE拮抗剂等均在EOS消退过程中发挥重要作用。本文就国内外近年EG及其治疗的相关研究作一综述。

一、病因和发病机制

EG的病因和发病机制尚未完全明确，多项研究提示与外源性、内源性过敏原引起的变态反应有关。聂艳孝等［2］对173例EG患者进行分析发现，44.5%有过敏史，33%的患者有可疑诱因，以食物居多(86.0%)。巨细胞病毒感染在EG发病过程中起重要作用［3］。有研究认为EG属Ⅰ型变态反应，食物抗原引起的IgE抗体与胃肠组织中肥大细胞Fc受体结合后，再与相应抗原反应，促使肥大细胞脱颗粒，释放组胺、嗜酸性趋化因子(ECF)、缓激肽等物质，ECF可吸引EOS，组胺则进一步加强其趋化性［4］，形成恶性循环。

二、临床表现和分型

EG临床表现多种多样，包括腹痛、腹泻、腹胀，可伴有恶心、呕吐、体重下降等，部分患者以腹腔积液为主要表现。其临床表现复杂多样，缺乏特异性，症状的出现主要取决于病变累及的部位、范围和程度，且与其分型有关。目前常参照Klein等［5］的研究，根据病变浸润程度，将 EG分为三种亚型:①黏膜型:该型最常见，病变主要累及黏膜和黏膜下层，黏膜内大量EOS浸润，伴明显上皮细胞异常，肠绒毛可完全消失，导致失血、缺铁、吸收不良和蛋白丢失等;以恶心、呕吐、腹痛、腹胀等消化道症状为主要表现。②肌型:该型较少见，浸润以肌层为主，胃肠壁增厚，呈结节状，导致狭窄和梗阻;深层活检可发现EOS浸润。③浆膜型:该型最少见，主要累及浆膜，引起浆膜腔积液、浆膜炎或浆膜增厚。临床表现为腹水、腹膜炎、腹腔积液等症状，浆膜腔积液中可见大量EOS。EOS浸润可局限于胃肠壁的某一层，亦可浸润胃肠壁全层。

三、诊断要点

EG诊断无统一标准，目前多采用Talley等［6］提出的标准:①存在胃肠道症状，尤其是进食特殊食物或药物后;②从食管至结肠的病理检查示一个及以上部位可见EOS浸润，并有外周血EOS升高;③无胃肠道外器官EOS浸润，并除外寄生虫感染。

过敏史和诱因对EG的确诊具有参考价值。相关症状结合外周血EOS升高是诊断EG的主要线索。胃肠道活检可见EOS浸润。有研究认为上消化道黏膜EOS＞20个/HP可诊断为EG［7］。内镜下取正常与非正常黏膜行多点活检，可提高EG的诊断准确率，然而内镜活检阴性仍不能排除EG诊断。黏膜活检对肌型、浆膜型EG诊断意义不大，腹水检查有利于浆膜型的诊断，肌型EG诊断应结合超声内镜、腹腔镜和术后病理诊断等。

四、鉴别诊断

EG缺乏特异性症状，易误诊，主要应与有胃肠道症状且伴有外周血EOS增多的疾病进行鉴别诊断。

1.肠道寄生虫病:外周血EOS增多可见于钩虫、蛔虫、旋毛虫、华支睾吸虫等所致的各种寄生虫病，其临床表现各不相同，通过反复检查粪便虫卵以及给予试验性驱虫治疗不难与EG进行鉴别。

2.恶性肿瘤:某些恶性肿瘤，如淋巴瘤、胃癌、结肠癌等，可伴有外周血EOS增多，但为继发性，且有恶性肿瘤的其他表现。行内镜检查、病理活检、淋巴结活检等发现癌细胞可确诊恶性肿瘤，从而鉴别EG与恶性肿瘤。

3.EOS增多综合征:EOS增多综合征是一种原因不明的疾病，伴有外周血EOS升高。目前该病的诊断标准为:外周血EOS＞1.5×109/L持续6个月以上，伴有内脏多器官受累并排除引起EOS增多的继发性因素。与EG病变仅累及肠道不同，EOS增多综合征还广泛累及其他实质器官，如心、脑、肾、肺等，其病程短、预后差。

五、治疗

EG的治疗原则为去除过敏原、抑制变态反应和稳定肥大细胞，达到缓解症状、清除病变的目的，目前治疗方法主要包括饮食支持治疗、药物治疗和外科手术治疗。

1.饮食治疗:目前EG的病因和发病机制尚未完全明确，食物可能在其中起重要作用。食用某些食物可诱发或加重病情。对于确定或可疑的过敏食物或药物应立即停用。许多患者去除致病食物或药物诱因后，症状有明显改善。虽然饮食控制不一定能治愈EG，但在制定治疗方案时，应将饮食控制作为基本措施首先应用。

2.药物治疗:糖皮质激素为最有效的治疗药物，其他药物如孟鲁司特、酮替芬、色甘酸钠、奥马佐单抗等，多用于治疗激素减量后复发、巩固疗效、减少激素用量和缓解不良反应等。

①糖皮质激素:糖皮质激素对EG具有良好的治疗效果［1］。EG的诊断一旦成立，如无绝对禁忌证，应立即开始糖皮质激素治疗。多数症状在用药1～2周后即改善，疼痛迅速消失，腹泻减轻或消失，外周血EOS恢复正常。浆膜型EG患者激素应用7～10 d后腹水可完全消失，远期疗效亦良好。黏膜型EG患者应用激素4周后症状明显缓解［8］。激素口服剂量一般为每天1～2 mg/kg，连续应用8周后可逐渐减量［9］。对复发患者再次口服糖皮质激素仍可有效缓解症状［10］。但部分患者在激素减量过程中会出现疾病反复，维持剂量不足以控制症状以及抑制EOS增殖，且长期应用糖皮质激素可出现水钠潴留、难以控制的高血糖、Cushing综合征、生长抑制、骨软化等不良反应。对于此类难治性病例，可联合其他药物以达到减少激素用量的目的［11］。

②白三烯受体拮抗剂:孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂，最初用于哮喘时降低EOS活性，EG时，EOS活性较支气管哮喘更高［12］。孟鲁司特治疗EG的机制为抑制胃肠道平滑肌白三烯受体，并减少Ec的激活、聚集、再生。陈佩瑜等［13］的研究发现，给予小儿EG患者孟鲁司特治疗，疗效良好。对于糖皮质激素依赖性患者，激素无法减量时，可联合应用孟鲁司特，以取得良好效果。Quack等［14］的报道中，1例年轻女性患者确诊EG，给予40 mg/d口服泼尼松治疗后症状迅速缓解，但泼尼松减量至10 mg/d时症状再次出现。给予20 mg/d泼尼松联合10 mg/d孟鲁司特治疗后症状再次迅速缓解，后泼尼松逐渐减量直至完全停止。该例患者已停用泼尼松2年，仅以孟鲁司特维持治疗，血液检查等未见EOS浸润，且未见任何相关不良反应。但目前孟鲁司特用于治疗EG的例数尚少，其有效性有待进一步验证。

③抗组胺药物酮替芬:目前普遍认为EG系对外源性或内源性过敏原的全身或局部变态反应，酮替芬为抗组胺药，可竞争性抑制组胺H1受体，有效治疗EG［15］。对长期应用激素治疗但疗效不理想的患者，加用2～4 mg/d酮替芬，疗程12个月，症状得到明显改善，血清IgE水平和外周血EOS计数正常，组织学检查正常［16］。

④肥大细胞稳定剂色甘酸钠:色甘酸钠为肥大细胞稳定剂，可抑制肥大细胞在肠道脱颗粒以及组胺、5-羟色胺、缓激肽等介质的释放，从而发挥抗过敏作用，口服剂量100～300 mg qid，推荐与激素联合应用。对血清IgE升高的患者，若血清IgE水平连续两次正常，可停用激素，以色甘酸钠维持治疗［16］。对糖皮质激素有禁忌证、治疗无效或产生较严重的不良反应者可改用或加用色甘酸钠治疗。Moots等［17］发现，对泼尼松治疗无效的EG患者服用色甘酸钠后取得良好效果。

⑤IgE拮抗剂奥马佐单抗:IgE拮抗剂奥马佐单抗对EG的治疗作用尚处于实验研究阶段。IgE拮抗剂奥马佐单抗的临床试验［18］结果显示其应用前景广阔。但Foster等［19］的研究未能证实抗IgE拮抗剂有免疫调节以及抑制T细胞的作用。相信随着研究的不断深入，IgE拮抗剂奥马佐单抗的疗效会更明确。

⑥其他治疗:抗嗜酸性细胞相关因子的特殊治疗，包括嗜酸性细胞黏附分子、嗜酸性细胞活化趋化因子单克隆抗体以及嗜酸性细胞促凋亡因子均在进一步研究中。

3.手术治疗:仅为解除肠梗阻或幽门梗阻等合并消化道梗阻，或怀疑肿瘤存在时才进行手术，因此应掌握手术适应证，怀疑EG一般不行剖腹探查术来证实和治疗。术后对症状仍持续或EOS仍升高的患者，可应用小剂量泼尼松2.5或5 mg/d口服维持治疗一段时间［20］。

六、小结

EG为良性自限性疾病，部分患者可自愈或经对症治疗后缓解。内镜下黏膜多点、多处取活检可有效提高EG诊断率。糖皮质激素对EG有良好效果，但复发率较高。部分患者激素减量过程中出现病情反复或因无法耐受大剂量激素的不良反应时，联合应用白三烯受体拮抗剂、抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、IgE拮抗剂等药物，可取得良好效果。目前，糖皮质激素仍为EG治疗的最有效方法，其他药物的有效性尚需进一步研究证实。相信随着研究的进一步深入，EG患者会得到更佳的治疗。

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