肝肾综合征诊治研究进展

张启迪 综述 陆伦根 审校

上海交通大学附属第一人民医院消化科(200080)

肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是指在严重肝病后期出现的以进行性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症以及低尿钠等为主要表现，但肾脏病理检查无明显器质性改变的一种功能性肾功能不全。肾功能衰竭是晚期肝硬化的常见并发症。多数情况下，肝硬化导致的肾功能衰竭是由血流动力学异常造成的功能性肾衰。部分功能性肾衰对容量复苏反应良好，肾功能可恢复至基线水平。然而HRS是肝硬化功能性肾衰的严重状态，对容量复苏无反应［1］。一项多中心临床研究［2］对263例肝硬化伴腹水患者随访41个月，结果显示HRS发生率为7.6%，患者生存期为2周～6个月。因此，探索防治HRS的有效手段已成为一项重要临床课题。本文就HRS的诊治研究进展作一综述。

一、HRS的分类

HRS为晚期肝硬化患者出现无其他原因可解释的功能性肾衰，以肾功能损害、循环功能改变以及交感神经、肾素血管紧张素系统过度活化为主要特征。HRS分为两种类型:Ⅰ型发病急骤，肾功能在2周内迅速恶化，血清肌酐高于2.5 mg/mL，常伴有自发性腹膜炎、肝性脑病等，多见于急性或亚急性重症肝炎;Ⅱ型发病较缓，肾功能逐渐受损，血清肌酐一般为1.5～2.5 mg/mL，常伴难治性腹水，多见于肝硬化晚期和慢性重症肝炎［2］。研究［3］显示Ⅱ型HRS患者的预后优于Ⅰ型HRS。急性肾损伤协作组提出的急性肾损伤分类标准近来被提议用于肝硬化肾衰患者［4］，然而目前尚无此种分类用于肝硬化患者的研究报道。

二、HRS的病理生理学机制

1.循环功能异常:早期肝硬化患者体循环血管阻力轻度下降，但可由心输出量增加代偿。随着肝硬化程度的加重，门静脉血流阻力增加，血管舒张因子合成增多，同时由于肝内分流和侧支循环，血管舒张因子由内脏血流释放至体循环，使体循环血管阻力进一步下降，引起体循环功能异常。细菌易位是导致失代偿期肝硬化循环功能障碍的另一重要因素，肠道细菌易位至肠系膜淋巴结，通过淋巴管进入腹腔、体循环，引起自发性腹膜炎或全身性炎症反应综合征，使内脏动脉舒张。此外，肠系膜血管增生和内脏血管对血管收缩物质的反应性受损亦可导致内脏循环血管阻力降低［5］。此时，心输出量增加不能代偿体循环血管阻力下降，导致有效动脉血容量不足。Krag等［6］的研究显示，心输出量降低可作为肝硬化腹水患者HRS发生的预测指标。

在动脉循环极度充盈不足的情况下，机体通过激活交感神经系统、肾素-血管紧张素系统和抗利尿激素系统维持动脉血压。虽然此作用有助于维持有效血容量和血压，但严重影响肾功能，导致腹水、水肿以及高容量低钠血症，使肾血流量减少，肾小球滤过率下降，诱发各种肾内缩血管物质增加，进一步恶化肾功能［6］。Trawalé等［7］的研究显示，高血浆肾素活性是肝硬化腹水患者发生HRS的危险因素。

2.门静脉高压:门静脉高压除影响循环功能，还可通过增加交感神经活性导致肾血管收缩。输注谷氨酰胺增加肝脏窦内压模拟门静脉高压可降低肾小球滤过率。阻滞HRS患者腰交感神经可增加肾血流量，提示肾交感神经活性参与肝肾反射传出。Ming等［8］的研究发现，门静脉高压可激活肝内腺苷受体，进而触发肝肾反射，抑制肾脏水钠排泄。推测HRS常见的水钠潴留可能与肝内血流下降，导致腺苷聚集相关。

3.肾脏自身调节异常:肾脏可通过自身调节使血流量保持于相对稳定状态。平均动脉压低于临界阈值65 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时，肾血流量随灌注压成比例下降。肾灌注压相同的情况下，肝硬化加重，肾血流量自身凋节曲线右移，导致肾血流量逐渐降低，从而进一步加重肾功能不全。Stadlbauer等［9］的研究发现，肾血流量自身调节曲线右移可能与交感神经过度激活引起去甲肾上腺素升高有关。经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)可通过降低交感神经活性，使曲线左移，改善肾功能。目前，改变肾血流量自身调节曲线的分子机制尚未完全明确。

三、HRS的诊断

国际腹水俱乐部于2007年修订了肝硬化并发HRS的定义和诊断标准［1］，新标准进一步优化了HRS的诊断。但临床诊断HRS仍存在一些尚未解决的问题，如对肝硬化出现急性肾功能衰竭患者，如何鉴别其属于Ⅰ型HRS还是急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)。尿参数如尿钠排出量或尿-血浆渗透压比值无法鉴别这两种疾病，颗粒管型在两种疾病中亦均可见。虽然氨基糖甙类抗菌药物引起的ATN可表现为β2微球蛋白升高，但该指标在Ⅰ型HRS中的意义尚未被评估。此外，长病程的HRS患者亦可发生ATN，造成肾小管坏死，进一步模糊了Ⅰ型HRS与ATN的区别。Trawalé等［7］对65例肝硬化肾功能损伤接受肾穿刺活检患者的回顾性研究显示，血清肌酐水平异常但无蛋白尿或血尿的患者均有实质性肾脏改变，提示HRS伴实质性或功能性肾脏疾病的鉴别存在较大难度。

一项关于 HRS的多中心研究［10］显示，1/3临床提示HRS的患者未达到HRS的诊断标准，但这些患者与完全符合HRS诊断标准的患者的临床表现和预后无明显差异。Tsien等［11］对肝硬化失代偿期急性肾衰患者的研究表明，肌酐轻度增高(增高≥26.4 μmol/L)即可对患者预后产生严重负面影响。因此，对于轻度肾功能不全且不完全符合HRS诊断标准的患者，应按照HRS给予治疗。

值得一提的是，最近Fagundes等［12］对84例肝硬化并发肾功能损伤患者的研究显示，尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(uNGAL)可用于区分经典Ⅰ型HRS(不伴感染的HRS)和ATN，但无法区分感染未愈的Ⅰ型HRS和ATN。其余ATN相关指标如尿肝型脂肪酸结合蛋白、白细胞介素(IL)-18以及肾损伤分子-1均未在Ⅰ型HRS患者中得到过系统评估。相关生物标记物有待进一步研究，以寻求针对HRS诊断的特异性指标。

四、HRS的治疗

1.一般治疗:HRS患者的一般治疗取决于肾衰竭程度和相关并发症。等待肝移植的Ⅰ型HRS患者应在重症监护病房治疗。导尿管可引起尿路感染，除显著少尿患者，一般不需使用。应警惕相关并发症，尤其是细菌感染和胃肠道出血的可能性，一旦出现应尽早治疗。Ⅱ型HRS患者如无相关并发症可于门诊治疗。一般应避免使用安体舒通和保钾利尿剂，因为这类药物存在高钾血症的风险，而袢利尿剂如速尿通常缺乏疗效，因此此类患者腹水的治疗主要依靠放腹水和输注白蛋白。对于肝硬化引起的严重肾衰竭和水钠潴留，静脉输液应谨慎，液体过多不仅可导致腹水和水肿，还可致中央静脉压明显增高和肺水肿。

2.Ⅰ型HRS的治疗

①缩血管药物:Ⅰ型HRS发病的主要因素是严重血流动力学障碍，扩血管药物治疗无效，缩血管药物是目前内科治疗Ⅰ型HRS的有效手段。收缩严重扩张的内脏血管床可改善循环功能，增加肾脏血流灌注和肾小球滤过率。可用的缩血管药物有加压素类似物如特利加压素(作用于血管平滑肌细胞加压素V1受体)和α-肾上腺素能受体激动剂如去甲肾上腺素、米多君(作用于血管平滑肌细胞α1-肾上腺素能受体)等。值得注意的是，白蛋白扩张容积、血管活性因子激活、抗氧化以及抗炎等措施理论上可改善引发HRS的循环血容量不足和全身性炎症反应综合征，但单独应用白蛋白不能逆转Ⅰ型HRS。

数项随机对照试验［13～15］对比去甲肾上腺素与特利加压素治疗Ⅰ型HRS的疗效，发现两者疗效相当。然而，应用去甲肾上腺素需心脏监测，因此其应用受到限制。米多君在北美使用广泛，主要用于治疗体位性低血压。米多君逆转Ⅰ型HRS的疗效与其剂量相关，米多君15 mg tid可使88%的患者逆转，而＜12.5 mg tid仅使33%的患者逆转［16］。两项大型随机对照试验［17，18］研究了特利加压素联合白蛋白治疗Ⅰ型HRS的疗效，结果显示约34% ～43%的HRS患者逆转，血清肌酐可降至1.5 mg/dL以下。一项随机对照试验研究发现，特利加压素联合白蛋白与米多君、奥曲肽联合白蛋白相比，肾功能改善程度更为显著，但各组间患者30 d存活率差异无统计学意义［19］。一项特利加压素治疗HRS的meta分析［20］显示，特利加压素可降低Ⅰ型HRS患者的死亡率，改善肾功能，但亦可增加心肌、肠道以及外周组织缺血等不良事件的风险。研究［21］显示持续输注特利加压素可在较低的总剂量下达到与静脉和口服给药相同的效果，且不良反应较少，可能与泵入给药可保持门静脉压持续降低有关。HRS对治疗的反应可分为完全反应(HRS逆转，血清肌酐＜1.5 mg/dL)和部分反应(血清肌酐下降＞50%，但仍 ＞1.5 mg/dL)。Salerno等［10］的研究显示，对特利加压素完全反应或部分反应的患者短期预后(3个月)优于无反应患者，年龄(＜65岁)可作为预测药物反应的指标。然而，完全反应的患者长期预后是否优于部分反应患者，目前尚未见相关报道。研究［10，20］显示，年龄＞65岁、血清总胆红素 ＞6 mg/dL、血清肌酐 ＞4.1 mg/dL、治疗后肌酐水平升高者预后较差。

②TIPS:TIPS可通过降低门静脉高压治疗Ⅰ型HRS。研究［22］显示TIPS可使患者血清肌酐水平降低，但不能使其恢复至正常值，术后加用血管收缩药物可使血清肌酐在数月内恢复正常。Ⅰ型HRS患者先使用血管收缩药物再行TIPS术比单独行TIPS更有效。但该研究样本量较小，仍需大样本量试验加以评估。此外，适用TIPS的Ⅰ型HRS患者较少，因为晚期肝硬化肝功能严重障碍是TIPS的禁忌证。

③肾脏替代治疗(RRT):Ⅰ型HRS患者，尤其是等待肝移植的患者，可行RRT治疗。RRT不能纠正HRS潜在的发病机制，因此不能作为Ⅰ型HRS的一线治疗。然而，当Ⅰ型HRS患者应用血管收缩药物治疗无效，且有尿毒症、容量超负荷、严重代谢性酸中毒或高钾血症时，连续或间断的RRT均可作为一种治疗手段。

3.Ⅱ型HRS的治疗:Ⅱ型HRS临床表现多为顽固性腹水和轻中度肾功能不全。血管收缩药物联合白蛋白治疗Ⅱ型HRS的研究较少。研究［14］显示血管收缩药物可改善Ⅱ型HRS患者的肾功能，但治疗停止后易复发。TIPS可用于Ⅱ型HRS的治疗，研究［23］显示TIPS治疗后患者反应良好，血清肌酐水平降低，2/3的患者生存期延长。TIPS术后联合特利加压素可有效维持Ⅱ型HRS的逆转［24］。目前尚不清楚TIPS治疗前应用特利加压素的疗效，尚有待进一步研究。

4.肝移植:肝移植可纠正肝功能、消除门静脉高压，从而改善HRS患者的循环功能障碍。如Ⅰ型HRS对血管收缩药物无反应，即需以RRT作为肝移植的过渡治疗。肝移植后部分患者仍需透析治疗，因此选择先行肝移植等待肾功能恢复还是行联合肝肾移植已成为讨论的焦点。移植前存在酒精性肝炎并需透析或透析＞8周是移植后肾功能恢复较差的指标。目前研究［25］认为肝移植后肾功能衰竭是可逆的，因此患者一般不行肝肾联合移植。肝肾联合移植适用于接受RRT超过6～8周肾功能仍未恢复的患者。肝移植也是Ⅱ型HRS的根治手段。研究［26］表明Ⅱ型HRS腹水患者常伴有低钠血症，尽管患者终末期肝病模型评分＜21并给予周期性大量放腹水联合白蛋白治疗顽固性腹水，180 d内死亡率仍＞20%。因此，此类患者应及早行肝移植。

五、结语

现行HRS诊断标准的敏感性较差，HRS与ATN目前仍很难明确区分。随着新的生物标记物的出现，HRS的诊断标准有待进一步修订。肝移植可从根本上治疗HRS，但在先行肝移植等待肾功能恢复还是行联合肝肾移植上存在争议。特利加压素对Ⅱ型HRS患者效果较差，但可使部分Ⅰ型HRS患者逆转，改善短期生存率，为肝移植赢得时间，缩短肝移植后的透析时间。因此，系统性研究HRS的发生机制，完善诊断标准，并寻找特异性治疗药物，将是成为未来研究的重点。

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