找准慢加急性肝衰竭研究的关键点和突破点*

李 海

上海交通大学医学院附属仁济医院消化科 上海市消化疾病研究所卫生部内科消化重点实验室(200001)

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)最早于1995年由日本学者提出［1］。2008年亚太肝病研究学会(APASL)对ACLF的概念进行了初步定义［2］:即在慢性肝病(先前诊断或未诊出)基础上，在急性肝损伤诱因作用下，患者临床表现为黄疸、凝血障碍以及4周内出现腹水或肝性脑病。同时提出相应的诊断标准:①有慢性肝病史;②可有肝损伤诱因;③总胆红素(TB)≥5正常值上限以及国际凝血酶原比值(INR)≥1.5;以及④发病4周内出现腹水和肝性脑病。

两年后美国肝病学会及欧洲肝病学会(AASLD/EASL)共同提出了以多脏器功能衰竭(multiple organ failure，MOF)和发病3个月内高死亡率为核心的、侧重点明显不同于APASL的ACLF定义［3］，并以上述定义为框架，2011年欧洲开展了覆盖29个医院关于ACLF的前瞻性研究，最终于2013年6月制定了相应的欧洲肝病学会-慢性肝衰竭(EASL-CLIF)诊断标准［4］。由于欧洲国家慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者较少，因此该研究对象为酒精、慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染为病因的肝硬化急性失代偿患者。该诊断标准以欧洲肝病学者的共识为基础，对原来通用的多脏器衰竭指数进行修正，制定了适合于肝衰竭患者的肝、肾、神经、凝血、心血管以及呼吸六大脏器(或系统)功能衰竭的诊断标准，进而提出慢性肝衰竭-序贯器官衰竭评分(CLIF-SOFA)标准。对存在急性失代偿性肝硬化患者出现肝、肾、神经、凝血、心血管以及呼吸六个主要脏器(或系统)中两个或以上的器官衰竭、肾脏单器官衰竭或其他单脏器衰竭合并肾脏/神经损害的患者即可诊断为 ACLF［4，5］。同时，将 ACLF 根据脏器衰竭的个数分为Ⅰ级(肾脏衰竭或其他单脏器衰竭合并肾脏/神经损害)，Ⅱ级(两个脏器衰竭)和Ⅲ级(三个脏器衰竭)。Ⅰ～Ⅲ级ACLF患者90 d死亡率分别为 40.8%、55.2%和 78.4%［4］。

目前认为，ACLF发病机制可用“PIRO”(predisposition，injury，response and organ failure)来进行阐述［6］。在基础性肝病(predisposition)遭受各种肝损伤诱因急性打击(injury)下，ACLF患者首先出现肝功能严重损伤，高胆红素血症、凝血障碍、肝性脑病或腹水(初发反应)，继而出现全身和肝脏免疫系统异常应答(继发反应)。免疫系统异常应答又可分为早期的系统性炎症反应综合征(SIRS)和中晚期的持续性抗炎反应综合征(CARS)。最终ACLF演变为终末阶段的 MOF而导致死亡。因此，以“PIRO”进行阐述，ACLF的发病过程为慢性基础性肝病—急性肝损伤打击—肝损伤后初发反应-肝功能严重损伤或衰竭—肝损伤后继发反应-系统性免疫紊乱—MOF。从上述病程发展来看，APASL的诊断标准针对初发反应阶段-肝功能衰竭，而西方CLIF-SOFA的诊断标准针对疾病终末期的MOF阶段。

上述针对ACLF发病不同阶段而产生的两种诊断标准其实反映了东西方不同病因导致疾病的各自特征。东方人群以HBV感染为主要病因，ACLF发病基础为慢性肝炎或肝硬化。病毒变异是导致急性肝损伤的重要诱因。而西方人群以大量饮酒为主要病因，酒精性肝硬化为主要基础疾病。短期内大量饮酒为急性肝损伤的首要诱因，同时脓毒血症也是重要诱因。APASL共识规定诱因距离发病时间为4周内，而EASL-CLIF共识表明3个月死亡率是评价ACLF预后的重要指标［7］。

鉴于以往ACLF定义和诊断标准并不明确，因此根据不同病因所制定的、针对ACLF不同发病阶段的东、西方诊断标准的出现对该疾病的认识和研究是一大推动。从首先提出ACLF的概念到临床诊断标准的制定仅十余年的时间。从疾病的发现、明确、具体细化和成熟的演变过程来看，目前正处于对不同病因的ACLF进行细化定义的时间段，尚属疾病研究的早期阶段。今后将会进一步找出各类病因引起ACLF的共性，对其进行统一的定义和制定诊断标准。因此对于ACLF的研究还大有可为，今后将会陆续有新的重要成果出现。

展望ACLF今后研究的方向，首先要明确ACLF中目前尚未解决的关键问题:

1.尚未有明确的定义:从循证的角度来看，对一类疾病进行定义，必须在临床上找到这一不混杂其他疾病的群体。在临床上，ACLF常表现出与肝硬化急性失代偿相类似的特征，如肝性脑病、腹水、门静脉高压出血以及自发性腹膜炎等。目前无论CLIF-SOFA标准还是APASL标准均无法将失代偿性肝硬化(尤其是慢性肝功能衰竭)患者与真正的ACLF患者区分开来。因上述原因，有西方学者甚至质疑是否存在肝硬化基础上ACLF这类群体患者［8］。鉴于目前尚未发现有效、具有诊断性的方法将ACLF与失代偿性肝硬化进行区分，故需寻找有效鉴别ACLF群体的方法，将该群体从肝硬化患者中鉴别出来后，才能根据该群体的特征取得真正属于ACLF的定义。因而，寻找真正不混杂失代偿性肝硬化的ACLF群体将是该类疾病研究的主要方向，这将对ACLF的定义的制定具有关键作用。

2.ACLF病理特征仍不明确:尽管APASL关于ACLF的诊断标准以及最近关于酒精性ACLF肝穿活检的研究中描述了该疾病的一些病理特征，如肝内祖细胞大量增殖，明显的毛细胆管/细胆管的胆汁淤积以及细胆管扩张伴胆汁浓缩(脓毒血症在肝内的病理表现)等［9，10］，但在急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)中起关键诊断作用的大块肝坏死(massive hepatic necrosis，MHN)以及亚大块肝坏死(submassive hepatic necrosis，SMHN)在所有的ACLF的研究中尚无任何文献报道。

相较于ACLF，肝功能衰竭中的另一个疾病—ALF有完整的定义。ALF的定义不仅建立在临床、生化数据基础上，而且有肝脏病理的支持，即MHN或SMHN的存在。笔者认为目前缺乏ACLF是否存在MHN/SMHN的研究报道可能有以下两个原因:①无法参照ALF关于MHN/SMHN的诊断标准。ALF发生在健康的肝脏，当肝细胞坏死范围超过一个肝小叶的2/3区域时定义为MHN，范围在1/3～2/3区域为 SMHN。而发生在肝硬化基础上的ACLF，由于假小叶形成完全破坏了门管区与中央静脉组成的经典小叶结构，因此以正常肝小叶的坏死范围来判断是否发生MHN/SMHN在肝硬化患者中无法应用。②肝硬化的假小叶通常由纤维条索将十余个至数百个肝小叶包绕变形挤压形成。因此一条仅覆盖10～12个正常肝小叶的肝穿活检组织大部分情况下无法覆盖2个或以上的肝硬化假小叶，甚至连一个大的假小叶也无法覆盖。因此通过肝穿活检组织无法观察到横跨假小叶的坏死带。目前基于肝穿活检的ACLF患者肝脏病理研究均未提及ACLF肝组织是否存在MHN/SMHN，仅提及肝细胞凋亡(apoptosis)、残存肝实质的比例、继发于坏死的肝祖细胞再生、严重於胆以及脓毒症等病理现象［9，10］。因此，为全面评价 ACLF 肝脏是否存在导致肝功能快速衰竭的MHN/SMHN病理特征，需对可获取整个肝脏的肝移植ACLF患者进行研究。通过对数个或十数个完整的假小叶分析是否存在横跨两个以上肝硬化假小叶的坏死带，以明确是否存在肝硬化基础上的 MHN/SMHN，这可能是今后ACLF病理方面需解决的重要问题。

3.肝损伤诱因与肝功能急性恶化的关联性仍不明确:传统上认为造成ACLF的急性肝损伤诱因包括肝外和肝内两大因素。其中肝炎病毒复燃、肝炎病毒重叠感染、酗酒、门静脉血栓以及药物损伤属肝内诱因，而门静脉高压出血、手术、感染/脓毒血症以及过度劳累属肝外诱因。最新的欧洲29个肝病中心的研究［4］显示，56.4%的ACLF患者存在上述肝损伤诱因，与之对应的是41.1%的肝硬化失代偿患者同样也存在与ACLF相同的诱因。这就提出了一个关于ACLF发病机制的重要问题:具有肝硬化基础、同样遭受急性肝损伤诱因打击的患者，为何一部分发展为急性肝功能恶化并进展至MOF的ACLF疾病，而另一部分仍为肝功能相对稳定的肝硬化失代偿患者?具慢性病变的肝脏在急性肝损伤打击后是否需经历一个重要的病理生理变化阶段才能演变为急性肝功能恶化?这是研究肝损伤诱因与肝功能急性恶化的关联性的关键问题。若能找到该决定疾病演变方向的病理生理变化过程将是ACLF机制研究的突破。

与ACLF可能属于同一疾病特征的慢性重症肝炎在我国研究已有数十年的历史，疾病命名的提出远早于ACLF。但因缺少循证医学证据和研究水平限制，慢性重症肝炎的命名和定义一直未被国际肝病研究学术界认同和采纳。目前看来，ACLF的命名已在亚太、欧洲以及美国三大肝病研究学会达成了共识，并正进一步对其临床诊断标准和定义进行深入的研究。由于我国在上述方面已有较为深厚的研究基础和积累，并随着近年国家在研究经费上的大力投入，规范化的标本库建设以及肝病整体研究水平的提高，我国在ACLF研究领域中存在大量的后发优势。关键在于根据重大科学问题多进行创新研究，少一些跟随或验证性研究。笔者根据十余年在该领域内的研究积累，提出一些今后ACLF研究的关键问题及其相应研究方向。鉴于我国ACLF的病因以HBV为主，与欧美酒精和HCV导致的ACLF存在差异性，因此希望未来数年中国学者在HBV相关ACLF领域建立有关病理、发病机制和定义的扎实循证医学证据，与欧美学者共同参与建立ACLF诊断标准和定义。

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3 Olson JC，Wendon JA，Kramer DJ，et al.Intensive care of the patient with cirrhosis［J］.Hepatology，2011，54(5):1864-1872.

4 Moreau R，Jalan R，Gines P，et al;CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium.Acute-onchronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acutedecompensation ofcirrhosis［J］.Gastroenterology，2013，144(7):1426-1437.

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6 Jalan R，Gines P，Olson JC，et al.Acute-on chronic liver failure［J］.J Hepatol，2012，57(6):1336-1348.

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8 Laleman W，Verbeke L，Meersseman P，et al.Acute-onchronic liverfailure:currentconceptson definition，pathogenesis， clinical manifestations and potential therapeutic interventions［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2011，5(4):523-537.

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10 Rastogi A，Kumar A，Sakhuja P，et al.Liver histology as predictor of outcome in patients with acute-on-chronic liver failure(ACLF)［J］.Virchows Arch，2011，459(2):121-127.