线粒体功能障碍在精神疾病中的研究进展

盛国红

精神障碍疾病是一种常见的、慢性的、易复发性疾病，其预后差，症状残留，认知功能损害及心理残疾，影响人的日常生活。

虽然精神分裂症和情感障碍不是经典的神经退行性病变，但研究表明该类疾病局部大脑有萎缩性改变。这种萎缩性变化及突触功能改变，可能与细胞可塑性异常有关，包括神经元和胶质细胞抵制或适应环境应激能力及突触可塑性变化。

线粒体在细胞能量代谢中起着重要作用，但也参与细胞钙离子水平，氧自由基和凋亡过程。线粒体功能障碍不仅损害能量代谢，也影响其他细胞过程。越来越多研究表明线粒体损害导致神经元可塑性损害和细胞修复能力下降，反过来又促进精神疾病的发展。本文就线粒体功能障碍在情感障碍、精神分裂症和孤独症的研究作一综述。

1 线粒体的功能

线粒体的主要功能是进行氧化磷酸化，合成ATP，为细胞提供重要的能量，氧化磷酸化过程由包括线粒体复合物I、II、III、IV组成的电子转运链执行。ATP是由通过糖酵解、丙酮酸脱羧、三羧酸循环、氧化磷酸化一系列过程产生。糖酵解在细胞质中发生，其他过程都发生在线粒体。线粒体膜电位的维持对ATP产生很关键，线粒体ATP干扰会导致突触疲劳。

线粒体可以储存钙离子，和内质网、细胞外基质等结构协同作用控制细胞中的Ca2+浓度的动态平衡，促进神经传递及神经可塑性的调节。一般认为线粒体外膜对Ca2+通透，细胞质Ca2+浓度高和ATP/ADP低时，Ca2+流向线粒体基质，反之则相反。除了Ca2+稳态调节通过ATP，在某些突触线粒体可作为细胞内Ca2+的来源，突触前末梢时相波动性释放钙离子。细胞内或者线粒体Ca2+超载会引发凋亡。

线粒体是细胞内产生活性氧的来源。在电子转移过程，复合物I和复合物III产生过氧化物O2-，超氧化物歧化酶(SOD)将O2-转化为O2和H2O2，H2O2扩散入细胞质转化成水。H2O2和Fe3+、Cu2+产生羟基自由基，活性自由基，导致功能缺损或凋亡。线粒体促凋亡BCL-2家族蛋白的激活，线粒体膜通透性增加，其细胞色素C，凋亡诱导因子AIF等释放进入细胞质，破坏细胞引起凋亡。

2 线粒体功能障碍与情感性精神障碍

目前相关研究提示线粒体功能与情感障碍关系密切。BCL-2家族蛋白是线粒体功能的主要调节者，包含促凋亡和抗凋亡蛋白。长期服用两种不同的情绪稳定剂［1］丙戊酸盐和锂盐治疗情感障碍时，结果表明大脑区域如前额皮质、海马和纹状体BCL-2增加，而且增加大脑抗凋亡，糖皮质激素受体伴侣蛋白BCL-2相关基因，研究提示碳酸锂具有神经保护作用，可引起抗凋亡BCL-2增加。抗抑郁药物、ECT和抗精神病药物增加动物大脑BCL-2蛋白水平。

在对精神障碍患者包括双相障碍，mtDNA序列检测分析未发现明显特异性突变。研究报道脑内高pH与某些mtDNA单倍体有关，推测脑 pH可能通过mtDNA遗传及线粒体障碍提高对精神疾病的易感性。除了突变，mtDNA缺失也与情感障碍有关，与对照组相比，高灵敏性PCR方法可发现mtDNA缺失［2］，但亦有报道未发现此结果［3］。慢性进行性眼外肌麻痹是一种常染色体显性遗传线粒体疾病，常合并情感障碍，基因检测可发现肌肉中部分mtDNA缺失。而且双相障碍的患病时间早于慢性进行性眼外肌麻痹，说明情感障碍不是躯体疾病的一种反应形式。

在研究mtDNA多态性对线粒体功能的影响时，发现mtDNA A10398G多态性与Ca2+动力学相关，细胞携带A型多态性与G型多态性相比，线粒体内Ca2+前者高于后者，pH前者低于后者，多态性导致氨基酸改变。最近研究［4］表明双相障碍患者和对照组细胞的线粒体位置和大小不同，在双相障碍组血细胞合成纤维细胞中，细胞核周区域线粒体更密集，尸检双相障碍组大脑其前额皮质线粒体减小。

一个家庭遗传基因的研究结果［5］表明BCL-2核苷酸多态性与双相障碍风险增加有关。双相障碍患者淋巴细胞，其多态性降低BCLmRNA和蛋白水平，基础和IP3R诱导的Ca2+水平升高，且发现BCL-2单核苷酸多态性与细胞质Ca2+水平升高有关，提示双相障碍患者Ca2+信号改变受BCL-2多态性调节。双相障碍患者大脑尸检结果发现复合物I亚单位蛋白水平和活性降低，蛋白羰基化反应增加，氧化损伤增强，提示与线粒体功能障碍有关。

核磁共振光谱学研究发现双相障碍患者躁狂相细胞内pH降低，抑郁相磷酸肌酸水平降低，脑内pH降低。双相抑郁患者［6］服用triacetyluridine，一种改善线粒体功能的药物，结果脑内 pH增加，提示triacetyluridine可能通过线粒体功能特异性改善抑郁症状。N-乙酰天冬氨酸(NAA)是在成年大脑成熟神经元在线粒体中合成的一种主要的神经化学物质。高分辨率MRS影像学研究提示双相障碍患者背外侧前额皮质NAA水平下降。线粒体呼吸链抑制剂降低NAA水平，该效应与降低ATP和氧耗有关［7］。容积核磁共振成像研究显示减少灰质容积与情绪调节有关［8］，而碳酸锂能够增加区域灰质容积和NAA水平。

大鼠长期受到温和的应激(一种抑郁模型)，线粒体呼吸链复合物活性降低，肌酸激酶活性不受影响，超氧化物和硫代巴比妥酸反应物质增加，表明氧化应激增加，导致大脑线粒体功能障碍。长期温和刺激小鼠模型线粒体呼吸、线粒体膜电位和线粒体微结构都发生改变。安非他明或者哇巴因处理动物(一种躁狂模型)，结果发现长期服用安非他明抑制肌酸激酶和线粒体呼吸链活性［9］，氧化应激标记增加。丙戊酸盐能逆转线粒体呼吸链的活性，用碳酸锂或丙戊酸盐预处理，则可以部分地抑制安非他明对线粒体呼吸链的作用。

3 线粒体功能障碍与精神分裂症

目前已有许多研究证据表明精神分裂症线粒体功能受损。22q-11缺失综合征动物模型，常伴精神分裂症，其线粒体电子转运链基因水平增加。精神分裂症动物模型研究结果显示复合物I亚单位蛋白在新生大鼠前额皮质腹部海马区域增加［10］。人类细胞大脑尸检及基因学研究表明线粒体功能在精神分裂症中受损，抗凋亡BCL-2水平降低，促凋亡BAX/BCL-2比例增加，3-硝基酪氨酸水平在精神分裂症患者中增加，与复合物I活性降低有关。改变抗氧化酶活性导致线粒体膜功能异常，与精神分裂症阴性症状有关，抗氧化剂α-硫辛酸能够改善精神分裂症大鼠模型线粒体功能和分裂样行为。Wistar大鼠长期服用安非他明，出现精神病样行为，前脑皮质活性氧物质增加，精神分裂症患者也观察到此结果［11］。

Ueno［12］对93位精神分裂症患者研究发现，ATP合酶MT-ATP6存在三种不同 mtDNA多态性，编码ATP合酶A亚单位，影响线粒体功能，对照组未发现此现象。线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(MELAS)是一种线粒体疾病，常存在精神分裂样障碍。尽管如此，在检测289位精神分裂症患者未发现携带mtDNA突变导致的MELAS，需要进一步大样本的研究。

研究提示精神分裂症患者血小板线粒体复合物I活性增加［13］，淋巴细胞微结构［14］显示线粒体密度降低，淋巴样干细胞线粒体呼吸降低，而对多巴胺诱导的抑制呼吸较敏感，不同于双相障碍患者。这些结果提示不同的线粒体损伤可能与不同的精神障碍有关。有学者报道精神分裂症少突胶质细胞线粒体密度减少，尤其是那些阴性症状明显的患者，可观察到淋巴细胞微结构异常，包括大的异常淋巴细胞和形态异常的淋巴细胞。而且线粒体微结构异常与精神症状严重程度有明显的关系［14］，精神分裂症患者海马星形胶质细胞线粒体容量和密度降低。

大脑尸检研究显示精神分裂症线粒体结构或功能改变，少突胶质细胞线粒体容量降低，纹状体线粒体减少［15］，与黑质多巴胺神经元突触前末梢线粒体增生。前额皮质和纹状体复合物I亚单位mRNA和蛋白水平下降，而顶枕皮质增加。结构神经影像学研究显示精神分裂症患者大脑ATP水平改变，容积神经影像学研究［16］显示精神分裂症患者灰质容积减少，区域棘突密度减少，这些研究虽然能够说明线粒体异常所致，但不是线粒体功能障碍所特有。

许多研究证据表明精神分裂症核编码危险基因影响线粒体功能。D-氨基酸氧化酶激活剂，剪切体编码线粒体蛋白，其基因编码的DISC1是精神分裂症的一种候选基因，DISC1与mitofilin作用在线粒体功能上起着重要作用，mitofilin是一种线粒体单跨膜蛋白，对线粒体形态和线粒体DNA的维持很重要［17］。大脑尸检芯片分析研究也显示精神分裂症患者线粒体基因减少，参与能量代谢的线粒体功能降低。

4 线粒体功能障碍与孤独症谱系障碍

Coleman和Blass［18］最早提出生物能量代谢异常与孤独症谱系障碍(ASD)有关，报道4个孤独症患者乳酸增高，血清素、5-羟色胺、乳酸和丙酮酸盐水平增高，对2个无亲戚关系的患者肌肉组织活检发现呼吸链异常，但乳酸、尿酸正常［19］。Shoffner［20］对 28 位ASD患者研究发现乳酸、丙酮酸和丙氨酸增高，肌肉活检发现线粒体50%(14/28)复合物I异常，18%(5/28)复合物 I、III异常，18%(5/28)复合物 I、III、IV 异常，71%(20/28)氧化磷酸化异常，这些结果提示ASD与线粒体功能异常相关。James报道［21］ASD患者氧化应激增强，抗氧化物质线粒体谷胱甘肽减少，导致线粒体功能受损，产生过多的氧活性物质，反过来又进一步损害线粒体功能。Oliveira［22］报道筛选120位孤独症患者研究中，69位通过检测血清乳酸水平筛选，20%(14/69)高乳酸血症，肌肉活检发现有79%(11/14)线粒体异常。

泛素蛋白连接酶 E3A(UBE3A)缺失小鼠Angelman综合征模型，常伴ASD，该模型显示海马中线粒体形态异常和复合物 III氧化磷酸化缺陷［23］，Rett模型小鼠［24］，神经退行性障碍常伴 ASD，呼吸链复合物去偶联，呼吸链复合物核基因过表达。给小鼠大脑脑室注射丙酸可产生类似ASD症状，发现线粒体功能异常，但是丙酸促进ASD生物活性的具体机制不明。需要进一步研究线粒体功能与ASD之间的关系。

最近meta分析显示线粒体障碍标记和线粒体疾病在孤独症谱系障碍中普遍存在。与对照组相比，线粒体差异和平均值均有显著差异，且某些数值跟孤独症谱系障碍严重程度相关［25］。神经影像学和大脑尸检研究均提示孤独症谱系障碍患者线粒体障碍增加。

5 小结与展望

综上所述，线粒体功能是影响精神障碍的因素之一。许多研究显示许多精神药物有抗氧化性质，目前基因学、细胞生物学、影像学等研究数据都说明线粒体功能参与精神障碍病理生理学过程，但其具体机制不明，有待进一步研究探索。线粒体功能异常，可导致突触可塑性和细胞恢复能力异常。线粒体在调整神经元环路突触长度和细胞恢复能力，及高级复杂大脑功能如认知、情感、行为等起着重要作用。因此，改善线粒体功能，为治疗精神疾病障碍提供新的思路。

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