基因筛查能改变患者行为从而减少2型糖尿病风险吗？

詹森

随着技术水平提高和花费降低，逐渐增多的基因测序使得基因治疗成为可能。展望未来，人的基因可以引导疾病治疗决策来优化疗效及减少不良反应。已知人的遗传易感性可帮助在某些特定疾病发生前确立一级预防策略。基因筛查获益的可预防疾病包括2型糖尿病（T2DM），它的发病包含遗传和环境因素，体重减轻和药物（如二甲双胍）可以阻止其发生。在T2DM发生前已知某人的遗传风险，有希望通过早期鼓励患者通过生活方式干预来预防疾病，如健康饮食和体育锻炼。以下将讨论目前的科学证据是否支持这一希望。

T2DM遗传性

至少65个遗传位点与T2DM风险有关。其中TCF7L2基因的rs7903146风险性最高，每个T等位基因增加T2D优势比1.39。大部分其它T2DM基因座的效应大小通常比较小（优势比一般在1.05～1.15）。这与家族史较大的效应形成鲜明对比—父母一方或双方患T2DM分别增加其风险2倍和6倍。联合多种T2DM相关基因座的遗传风险得分可显著预测T2DM风险，但是它们不能改善传统的由日常危险因素如家族史、BMI和空腹血糖组成的T2DM预测模型。

遗传信息促进健康行为改变的证据

不管是否知道遗传易感性可改善目前T2DM预测模型，如果它促使患者进行对T2DM预防起重要作用的健康行为改变，将是临床上非常有用的工具。一个新兴的研究领域正在调查这一可能性。两项近期的研究已经检测了基因型测试对T2DM预防的实用性。糖尿病预防的遗传咨询和生活方式改变（GC/LC）研究是一项随机试验，纳入由于代谢综合征特性被鉴定为T2DM高危的177例一级预防患者。参与者随机分配进行基于36个T2DM相关的单个核苷酸多态性位点加简要遗传咨询放入遗传易感性测试或不进行遗传测试。遗传测试参与者会得到一个危险性得分，汇总他们的遗传风险分为低、中和高三种。108例低危、高危及对照入组到基于糖尿病预防计划（DPP）的12周生活方式改变项目，在此项目他们学习体重减轻的策略来减少T2DM风险。这个项目是成功的：在研究结束时，整个组获得平均体重减轻8.5磅，31%的患者体重减轻至少5%。然而，相比对照组，接受遗传风险信息组在体重减轻，参加12周DPP计划项目，或进行健康行为改变的积极性或信心方面并无差异。

T2DM行为改变的基因型测试第2次试验最近已在美国杜克大学得出结果，最终的结果尚未发表。这一研究中纳入大约400例抽空腹血的非糖尿病一级预防患者。入组者被随机分到以空腹血糖、BMI和家族史为基础的主要标准T2D风险咨询或标准咨询加遗传风险评估（包括由T2DM相关单个核苷酸多态性位点[SNPs]的DNA测试）。咨询后3个月初步结果显示在两组间体重减轻并无差异。12月后结果将包括体重减轻、胰岛素抵抗、饮食变化和能量消耗以及腰围。

这两个研究代表了T2DM遗传易感性测试用于临床的两种结局。在GC/LC研究中，根据代谢特征如肥胖或脂质紊乱的所有患者都有升高的T2DM风险。因此，不管基因型如何，所有人获益于生活方式改变以预防T2DM发生。GC/LC研究检测一个假设，即遗传信息可以是一项有用的临床工具为高危人群的生活方式改变提供额外的积极性，超越单独的传统临床风险沟通可以获得的益处。在杜克大学研究中，参与者并非都是T2DM高危人群。某种程度上，这个研究在具有普通T2DM风险人群常规一级治疗中模拟遗传风险分层的方案。同样值得注意的是，这两个研究在危险分层后用于参与者促进生活方式改变的方式不同。杜克大学研究，一位医师递交简要的T2DM风险评估和伴或不伴有遗传信息咨询。参与者拿到教育材料，就不再入组到项目帮助行为改变。GC/LC研究，所有入组者参与到资源密集型12周生活方式改变项目，在体重减轻方面教育和帮助他们。许多人获得显著的体重减轻，但了解遗传风险似乎对此并无影响。如果杜克大学研究12个月的结果与3个月的结果一致，试验汇总的证据将提示遗传信息并不促进预防T2DM的健康行为改变。

至少一个大型观察性研究已经产生关于健康行为改变在不同条件下对遗传易感性测试反应的证据。随着基因组分析费用的降低，基因组结果将可能在将来得到应用。斯克利普斯基因组健康倡议随访了2,037例参与者3个月，这些入组者接受针对包括T2DM、心脏病及多种癌症和自身免疫疾病等在内的22种疾病SNP为基础的风险评估。总的来说，参与者在整个研究期间都没有改变入组基线时饮食脂肪摄入量或运动习惯，尽管大部分人在基线时有较好的习惯。接受更高的T2DM遗传风险评估在这些行为上不伴有更大的改善。然而，接受更进一步遗传风险评估肥胖则与3个月后更多的脂肪摄入和较少的运动得分有关，但这些结果不具有显著性。

展望用于T2DM预防的遗传风险信息

目前,小规模证据基础不建议T2D遗传风险信息可以促进预防性健康行为改变。这些结果不会令临床医生感到惊讶，他们为病人体重减轻、饮食改善以及运动习惯提供咨询的努力经常得不到理想效果。行为改变非常困难。健康行为理论，如健康信念模式认识到通过遗传测试或诸如BMI的临床危险因素评估，了解某人在某种确定疾病的遗传风险增加，常常不足以影响到行为改变。为了使遗传信息能减少T2DM发病风险，将来的研究应该优化遗传信息检测的内容。例如，GC/LC和杜克大学研究都没有评估针对更多资源密集型行为改变干预的策略，仅仅在通常具有T2DM高危因素的健康参与者进行评估。随着基因型测试花费减少，有针对性的努力可能是在基于直接常规临床危险因素而尚无T2DM危险的人群中进行T2DM预防的划算方式。

尽管医患关系对于T2DM危险的临床管理起到重要作用，患者的T2DM遗传易感性对健康保健提供者的影响尚未得到足够注意。当患者和医疗提供者都遵照遗传信息行事，遗传风险可能对健康行为改变具有协同效应。GC/LC和杜克大学研究还没有报告这些参与者的医生如何建立在他们的患者获得的遗传信息基础上改变他们的医疗决策。医疗提供者可能有意识地或潜意识地通过在门诊时加强患者教育或更频繁地给予患者体重减轻建议，以给予那些更加危险的患者更具预防性的努力。事实上，近期一项对医师的调查，20%的医师说到他们可能会为T2DM高危遗传风险的患者花费更多时间提供生活方式改变咨询。在基层医师和糖尿病专家中，分别有13%和24%说到T2DM高危遗传风险的结果将使他们更倾向于给糖尿病前期患者开二甲双胍以预防T2DM发生。将来的研究将需要评估从遗传测试了解T2DM危险的认知改变是否影响到患者和医疗提供者，从而引起对T2DM预防的重视。然而目前，T2DM风险遗传测试在现在的致糖尿病环境下可能并不能改善预防性健康行为。