NF－κB信号通路与胰岛素抵抗

马毅超，陈民利

(浙江中医药大学动物实验研究中心/比较医学研究中心，杭州 310053)

胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)是临床上2型糖尿病的发病基础。它是指肝脏、骨骼肌以及脂肪等胰岛素的靶组织对胰岛素敏感性降低，其生物效应低于正常水平的一种病理生理状态［1］。

胰岛素抵抗具有较强的遗传倾向并且很容易受到环境因素的影响，近年来随着人们对胰岛素抵抗机制的研究越来越深入，发现其与炎症反应密切相关。目前，大多数学者认为IR是一个慢性亚临床过程，在这一过程中IR与炎症反应相互影响，引起一系列机体内环境的改变。炎症反应产生了大量的促炎因子如 TNF－α、IL－1、IFN－γ 等，这些炎症因子能够通过内分泌或旁分泌的途径干扰胰岛素信号传导通路，影响胰岛素传导激酶活性，导致 IR［2］。而在对 TNF－α、IL－1、IFN－γ 等炎症因子干扰胰岛素信号传导过程的研究中，NF－κB逐渐成为了新的研究热点，NF－κB是一种重要的多效性的核转录因子，它可与多种基因启动子部位的κB位点发生特异性结合从而促进其转录表达，当其受到氧化应激、细菌脂多糖、细胞因子等多种刺激活化后，能调控前炎症细胞因子、转录因子、黏附分子等的生成，由于这些炎症细胞因子、转录因子的生成与炎症反应的发生密切相关，因此，本文将从NF－κB信号转导通路这个新的方面探讨其与IR发生发展的关系，从而为进一步明确IR的发病机制。

1 NF-κB信号转导通路

1.1 NF-κB 系统概述

NF－κB 系统是由 NF－κB 家族及其抑制物 IκB家族共同组成的，NF－κB 家族是由 P50、P52、RelA、cRel和 RelB五个成员组成［3］。它们分别由 NF－κB1、NF－κB2、RelA、REL 和 RELB 基因进行编码，它们都具有一个N端Rel同源结构域(RHD)，负责其与DNA结合以及二聚化，此外，在 RelA、cRel和RelB中存在着转录激活区域—TAD，对基因的表达起着正向调节作用。P50和P52不存在转录激活区域，它们的同型二聚体可以抑制转录［4］。

NF－κB系统的另一个成员，IκB 是一个分子量为36 kDa的阻遏蛋白，它可对NF－κB的核定位信号进行掩蔽从而使NF－κB以非活性复合物的形式存在于细胞浆中，这一过程的机理主要是IκB的一个家族成员 IkBα与 Rel/NF－κB蛋白的RHD氨基酸残基相互作用从而掩盖了RHD内的核易位使之保留与胞浆中［5］。

1.2 NF-κB的激活机制

在很多NF－κB信号通路中，具有许多共有的信号中间物，特别是IKK复合物的上游信号。作为一种高分子量复合物，IKK的两个激酶亚单位IκKα和IκKβ及调节亚单位IκKγ在募集上游的激活物中是十分必要的，不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。NF－κB的激活机制中，NF－κB首先以无活性的潜在状态存在于细胞浆中并结合 IkB 形成异源多聚体(P50－P65－IκBα)或(P50－P65－IκBβ)［6］。NF－κB 激活剂进行刺激以后，存在于胞浆中的NF－KB三聚体复合物中的IκB的N端调节区的ser32/36磷酸化，该区域中的赖氨酸残基在蛋白酶小体的作用下从三聚体中裂解出来，被释放出来的NF－κB进入核内作用于靶基因［7］。

此外，NF－κB信号通路还具有一条旁路途径，这条旁路途径只能被一些有限的信号分子激活，NF－κB诱导激酶在信号分子与受体结合后被活化为IκKα，IκKα 复合体将 P100 磷酸化，随后水解成为P52，其核定位信号和DNA结合结构域被暴露，与RelB组成复合体进入核内的激活靶位点［8］。

2 NF-κB信号通路参与胰岛素抵抗的分子机制

2.1 NF-κB信号通路对胰岛素信号传导的影响

胰岛素信号的传导主要是通过磷脂酰肌醇－3－激酶(PI3－K)途径和Ras复合体途径这两条通路进行的［9］。PI－3K是靶细胞介导葡萄糖进入细胞内的关键性激酶，该通路是胰岛素信号转导的主要途径［10］。研究发现，NF－κB 活化后能够通过氧化应激或激活IKK上游的激酶使IKK活化，活化的IKK能够增加IR(胰岛素受体)和IRS(胰岛素受体底物)的丝氨酸磷酸化，从而抑制PI－3K的蛋白酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号传导受阻，导致胰岛素抵抗。另一方面，活化的NF－κB能够启动和调节炎症因子如 TNF－α、IL－6 等的转录，后者是一种新的 NF－κB的激活剂具有进一步活化NF－κB的作用，这样就形成了一种低度的炎症信号环境，会进一步加速胰岛素抵抗的发生［11－12］。值得一提的是，有研究表明，炎症因子TNF－α也能够通过抑制胰岛素受体底物的酪氨酸残基磷酸化从而抑制糖原合成酶、脂蛋白酯酶等来影响胰岛素敏感性基因的表达，促进游离脂肪酸的释放，引起胰岛素抵抗［13］。最近的研究还发现，NF－κB还能够活化胞嘧啶诱导的细胞凋亡途径从而调节胰岛B细胞因子的凋亡，这种调节过程可能会破坏胰岛的完整性和功能，导致胰岛素的分泌不足［14］。

2.2 NF-κB信号通路对葡萄糖转运的影响

葡萄糖转运是周围组织葡萄糖利用的主要限速步骤，胰岛素刺激的葡萄糖转运能力下降在胰岛素抵抗的发生中起着主导作用［15］。有研究发现，NF－κB主要是通过参与葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，GLUT)的表达、跨膜转运及内在活性的调节来影响机体葡萄糖的转运。林晓仪等人在3T3－L1脂肪细胞中使用 PDTC抑制 NF－κB的活化后发现，GLUT1的mRNA和蛋白水平以及基础葡萄糖摄取均升高，由于GLUT1是调节基础葡萄糖转运的主要葡萄糖转运蛋白，所以NF－κB可能通过抑制GLUT1的转录和翻译抑制葡萄糖的转运［16］。此外，还有研究表明，GLUT4上具有κB的结合位点，TNF－α激活的NF－κB结合到该位点上能够增强GLUT4的表达，但由于TNF－α可能通过其他一些信号通路抑制GLUT4介导的胰岛素刺激的葡萄糖转运，因此推测NF－κB可能并不通过该条途径参与胰岛素抵抗的机制［17］。NF－κB 对其他几种 GLUT 的影响国内外均少有报道，可能并无直接联系。

3 NF-κB在肝脏中对胰岛素抵抗的影响

3.1 正常肝细胞胰岛素信号传导

目前已知的肝细胞胰岛素的信号传导有九条之多，但主要为两条，一是经典的PI3－K途径，信号传导中，PI3－K 首先与 IRS进行结合，IRS－1上具有特定的酪氨酸残基，它可以与PI3－K上的P85亚基相结合，从而接近InsR并被锚定在细胞膜之上，从而激活 P110 亚基。PI－4 或 PI－4，5 被磷酸化为 PI－3，4 和 PI－3，4，5 磷酸盐(PIP3)，PIP3 是 PI3－K 途径中的第二信使，是下游信号分子的锚定位点，它能与磷酸肌醇依赖的蛋白激酶－1(PDK－1)或蛋白激酶C(PKC)的某一亚型相结合，PDK－1接着激活蛋白激酶 B(PKB)和 PKC 亚型［18］。PDK－1 具有促进PKB苏氨酸308位发生磷酸化，加速GLUT2向膜的转运，调节肝细胞对葡萄糖的摄取，活化的PKB还能够通过丝/苏氨酸磷酸化使糖原合成激酶－3(GSK3)失活并且通过抑制烯醇式丙酮酸羧激酶而抑制糖异生作用，最终产生多种生物学效应，如调节葡萄糖的转运、糖原合成、蛋白合成、抗脂肪分解和抑制细胞凋亡［19］。

肝脏中另一个主要的胰岛素信号传导通路是促分裂原活化蛋白激酶途径，也称为Ras途径，它主要通过两种方式被激活，IR活化后，激活IRS蛋白，将信号传导至适配蛋白生长因子受体结合蛋白(Grb2)，进而与信号蛋白GDP/GTP交换因子相互作用激活Ras。另一种激活方式较为简单，IR不需经过IRS蛋白，其直接酪氨酸磷酸化信号蛋白Shc，进而与Grb2结合经GDP/GTP交换因子激活 Ras［20］。

肝细胞中，胰岛素的这两种主要的信号传导通路通常同时发生作用，形成一系列的级联反应，产生相应的生物效应。

3.2 NF-κB信号通路与肝脏胰岛素抵抗的关系

肝脏作为胰岛素作用的重要靶组织之一，是大多数学者研究IR的焦点。Boden等用高脂饮食诱导建立的胰岛素抵抗大鼠模型中存在肝脏NF－κB的激活，进一步的研究发现，游离脂肪酸可引起大鼠肝脏 NF－κB通路的激活和胰岛素抵抗［21］。Cai等建立了在干细胞选择性表达活性IκKβ的LIKK转基因小鼠模型，结果同样显示肥胖和高脂饮食可以激活肝脏 NF－κB，上调炎症因子 IL－6的表达，从而引起局部和全身的胰岛素抵抗［22］。这些实验充分说明NF－κB信号通路在胰岛素过程中发挥着重要的作用。NF－κB 活化后启动并调节 TNF－α、IL－6等炎症因子的转录，这些炎症因子可以胰岛素信号传导途径中的丝氨酸激酶，导致胰岛素受体底物(insulin receptor substrate，IRS)和 PI3－K 亚单位中丝/苏氨酸残基磷酸化，对IRS和PI3－K的蛋白酪氨酸的磷酸化产生抑制，使胰岛素信号传导受阻，从而导致胰岛素抵抗的产生［23］。在这个过程中，激活的IκKβ还可以启动NF－κB介导的转录从而引起低度炎性反应促进胰岛素抵抗的发生。还有一些资料表明IκK的过度表达还可直接减弱胰岛素的信号传导，这主要是通过其抑制IRS307位和312位的酪氨酸磷酸化而减弱胰岛素受体与IRS的结合这条途径进行的［24］。

4 NF-κB在骨骼肌中对胰岛素抵抗的影响

4.1 正常骨骼肌胰岛素信号转导途径

骨骼肌是胰岛素作用的主要靶组织之一，也是体内廓清血糖最重要的组织，在餐后状态下，80%以上的葡萄糖由骨骼肌负责利用［25］。在正常情况下，胰岛素通常与骨骼肌细胞膜上的胰岛素受体α亚基相结合，引起受体β亚基自身磷酸化及酪氨酸蛋白激酶活化，从而使IRS－1的酪氨酸残基磷酸化激活。IRS－1在胰岛素受体与细胞内包含有SH2(scr homology，SH2)结构域的蛋白所构成的复杂网络之间起到船坞蛋白的作用。它被胰岛素激活后将信号下传到包含SH2的PI3K，如前所述，PI3K能使能磷酸化磷脂酰肌醇的第三位羟基，产生磷脂酰肌醇－3，4，5三磷酸，后者进一步激活PDK。激活的PDK就可以对Akt和非典型蛋白激酶(aPKC)，进而介导GLUT－4从胞质转至胞膜，进行骨骼肌细胞葡萄糖的摄取［26］。此外，Akt的激活还能够促进骨骼肌糖原的合成，它是通过磷酸化能够使糖原合成酶磷酸化失活的糖原合成酶激酶－3而使其失活来完成的［27］。

4.2 NF-κB信号通路与骨骼肌胰岛素抵抗的关系

近年来的研究显示，在包括细胞、啮齿类动物模型以及健康人和2型糖尿病患者的骨骼肌胰岛素抵抗中伴随IKKβ/NF－κB的激活。Sinha等发现将L6肌小管细胞用软脂酸培养6h后，其葡萄糖摄取减少了30%，PI3－K和PKB的酪氨酸磷酸化也减少了40%，伴随着IkB的降解，NF－κB从细胞质转至细胞核，导致胰岛素抵抗，当在软脂酸培养前1h加入IKK 抑制剂 salicylate、parthenoliole或其他 NF－κB抑制剂后，都明显抑制软脂酸诱导的葡萄糖摄取减少，这提示激活的NF－κB信号通路能够抑制葡萄糖的摄取。与此同时，Itani等人还发现血液游离脂肪酸升高导致健康志愿者葡萄糖清除率下降43%并伴有骨骼肌二脂酰甘油(DAG)含量的增加、膜相关蛋白激酶C(PKC)的增加和IkBα蛋白的明显下降，这提示游离脂肪酸导致骨骼肌胰岛素抵抗可能是通过激活 IKKβ/NF－κB 途径实现的［28］。另外的一些实验如Stiwijitkamol等研究发现2型糖尿病患者肌肉组织中的NF－κB通路活化过度，而在动物实验中发现通过抑制IκKβ/NF－κB通路能够明显改善胰岛素敏感性以及Kim等发现经静脉注射脂质后，正常野生型大鼠骨骼肌大鼠即发生胰岛素抵抗，而IκKβ 部分缺失的杂合子(IκKβ +/－)的大鼠则不会发生胰岛素抵抗都提示我们NF－κB在骨骼肌胰岛素抵抗发生中扮演着重要的角色［29］。

就其机制而言，最近研究发现NF－κB信号通路中的IKKβ在诱导产生胰岛素抵抗的过程中起到至关重要的作用，作为一种Ser/Thu蛋白激酶，IKKβ能够使IRS－1特定位点的丝氨酸残基磷酸化，导致正常的酪氨酸磷酸化受到抑制，从而减弱胰岛素受体与IRS－1结合以及胰岛素信号箱下游PI3－K的传递，这样就抑制了胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取和糖原的合成最终导致骨骼肌胰岛素抵抗［30］。进一步的研究发现各种炎性分子在骨骼肌中同样可以干扰胰岛素IRS－1/PI3K信号转导而削弱胰岛素效应，而NF－κB则在炎性因子与胰岛素抵抗之间起着桥梁的作用［31］。Jov的实验很好的证明了这一理论，他使用软脂酸诱导C2C12骨骼肌细胞IL6、TNF－α表达增加，发现这些炎症因子表达增加的同时，葡萄糖摄取显著减少，而NF－κB的活性明显增强，当使用 NF－κB 的抑制剂 PDTC 进行作用后，IL－6、TNF－α的表达就相应降低，葡萄糖的摄取量也恢复正常［32］。

5 NF-κB在脂肪组织中对胰岛素抵抗的影响

5.1 脂肪细胞分泌多种炎症因子参与胰岛素抵抗的发生

越来越多的证据显示，脂肪组织、脂肪细胞分泌的多种炎症因子和激素可以影响机体的能量摄入、存储和代谢，干扰胰岛素的生理作用，与IR发生有密切联系［33］。目前已经被发现的脂肪细胞分泌的细胞因子主要有肿瘤坏死因子α(TNF－α)，单核细胞趋化蛋白1(MCP－1)，白介素 6(IL－6)单核细胞趋化蛋白1(MCP－1)等［34］。TNF－α 可调控脂肪细胞基因表达，促进脂解作用，使血浆游离脂肪酸水平上升，甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，间接引起IR［35］。MCP－1被认为直接参与 IR。它能抑制胰岛素介导的葡萄糖的摄取和胰岛素受体酪氨酸磷酸化［36］。研究者在体外分化的3T3－L1脂肪细胞株中加入 MCP－1(1 μg/L)孵化 6 h，结果发现脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率下降了25%，连续孵化72 h后发现，脂肪细胞对葡萄糖的基础摄取率同对照组相比无明显区别，但胰岛素介导的葡萄糖摄取率被显著抑制。脂肪细胞分泌的MCP－1能吸引巨噬细胞到脂肪组织并促进 IL－1 和 TNF－α 的释放［37］。MCP－1还能吸引巨噬细胞粘附，并浸润动脉壁，促进动脉粥样硬化的发生［38］。IL－6参与胰岛素抵抗的发生主要是通过其抑制胰岛素诱导的脂肪、蛋白质合成和葡萄糖转运，减少Glut24的表达等过程的进行［39］。

5.2 NF-κB信号通路与脂肪组织中胰岛素抵抗的关系

上述的一些炎症因子以及其他包括 PAI－1、瘦素等都是NF－κB直接转录调控的基因产物。NF－κB的激活主要与营养物质的过剩有关，过量的游离脂肪酸增加了IκB第181位丝氨酸活化可以导致3T3－L1脂肪细胞发生胰岛素抵抗;软脂酸可能是通过增加脂肪细胞中NF－κB P65蛋白表达和核转位而诱导产生胰岛素抵抗［40］。有研究发现，抑制脂肪细胞NF－κB的活化能有效的减少炎症因子的表达，当使用某些NF－κB抑制剂如PPARγ时能明显改善胰岛素抵抗的作用［41］。此外，Berg等研究还发现在前脂肪细胞终末分化时，NF－κB的表达增加，这提示NF－κB信号通路还参与了脂肪细胞分化的过程的调节。

6 结语

胰岛素抵抗及2型糖尿病的发病机制的研究已成为全球的热点问题，NF－κB的活性失常以及其信号通路的变化在分子水平上调控了众多炎症介质的表达，这些炎症介质与胰岛素抵抗的发生机制具有间接和直接的关系。因此，将NF－κB作为研究胰岛素抵抗及调节器官功能的方向无疑促使人们从一新的视角探讨2型糖尿病的治疗，随着对NF－κB活化和抑制机制的了解，使用其抑制剂阻断NF－κB激活信号转导通路可能成为未来进行研究的方向。

［1］ Vasudevan A．Insulin resistance and atherosclerosis［J］．Heart Failure Clinics，2012，8(4):575 －587．

［2］ Guillet C，Masqrau A，Walrand S，et al．Impaired protein metabolism:interlinks between obesity，insulin resistance and inflammation［J］．Obesity Rev，2012，13(2):51 －57．

［3］ 许光勇，苏劲良，姜金奇，等．乳酸调控大鼠肠粘膜微血管内皮细胞的NF－κB信号通路［J］．中国实验动物学报，2012，20(4):80－86．

［4］ DiDonato JA，Mercurio F，Karin M．NF－κB and the link between inflammation and cancer［J］．Immunol Rev，2012，246(1):379－400．

［5］ Abu－Amer Y． NF－κB signaling and bone resorption ［J］．Osteopor Int，2013，10:s00198．

［6］ Lawrence T． The nuclearfactorNF－kappaB pathway in inflammation ［J］．Cold Spring Harbor Persp Biol，2009，1(6):a001651．

［7］ 宋祖军，王少波，王琦，等．NF－κB的研究进展［J］．世界急危重病医学杂志，2007，4(1):1693－1695．

［8］ 冷锦红，于世家．糖尿病与NF－κB信号转导通路［J］．中华中医药学刊，2008，26(6):1248－1250．

［9］ 王水秀，马云清．NF－κB在2型糖尿病中的发病机制［J］．赤峰学院学报，2012，28(1):49－51．

［10］ Romazova M，Hohenadel D，Kolostiva K，et al．NF－κB，and its inhibitor IκB in relation to type 2 diabetes and its microvascular and atherosclerotic complications［J］．Human Immunol，2006，67(9):706－713．

［11］ Baker RG，Hayden MS，Ghosh S，et al．NF－κB，inflammation，and metabolic disease［J］．Cell Metab，2011，13(1):11 －22．

［12］ Sinha S，Perdomo G，Brown NF，et al．Fatty acid－induced insulin resistance in L6 myotubes is prevented by inhibition of activation and nuclear localization of nuclear factor－κB ［J］．J Biol Chem，2004，279:41294－41301．

［13］ Nieto－Vazquez，Fernandez－Veledo S，Kramer DK，et al．Insulin resistance associated to obesity:the link TNF－alpha ［J］．Arch Physiol Biochem，2008，114(3):183－194．

［14］ Sarkar SA，Kutlu B，Velmurugan K，et al．Cytokine－mediated induction of anti－apoptotic genes that are linked to nuclear factor kappa－B(NF－κB)signaling in human islets and in a mouse beta cell line［J］．Diabetologia，2009，52(6):1092 －1101．

［15］ Sánchez－Chávez G，Peña－Rangel MT，Riesgo－Escovar JR，et al．Insulin stimulated－glucose transporter glut 4 is expressed in the retina［J］．PLoS One，2012，7(12):e52959．

［16］ 林晓仪，郭颖，等．核因子－κB对TNF－α诱导的脂肪细胞葡萄糖转运蛋白4表达的影响［J］．中山大学学报(医学科学版)，2009，30(1):21－25．

［17］ Jové M，Planavila A，Laguna JC，et al．Palmitate－induced interleukin 6 production is mediated by protein kinase C and nuclear－factor kappaB activation and leads to glucose transporter 4 down－regulation in skeletal muscle cells ［J］．Endocrinology，2005，406(7):3087－3095．

［18］ 孙庆磊，高宏凯，张新国．肝细胞胰岛素信号传导通路与胰岛素抵抗［J］．中国实用医药，2007，2(33):182－184．

［19］ Gum RJ，Gaede LL，Koterski SL，et al．Reduction of protein tyrosine phosphatase1B increases insulin－dependent signaling in ob/ob mice［J］．Diabetes，2003，52(1):21 －28．

［20］ 周亦秋． RAS与胰岛素抵抗－代谢综合征新的治疗靶点［J］．心血管病学进展，2006，27(6):753－755．

［21］ Boden G，She P，Mozzoli M，et al．Free fatty acids produce insulin resistance and activate the proinflammatory nuclear factorkappaB pathway in rat liver［J］．Diabetes，2005，54(12):3458－3465．

［22］ Cai D，Yuan M，Frantz DF，et al．Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK－beta and NF－kappaB［J］．Nat Med，2005，11(2):183－190．

［23］ 陈思娇，高阳，熊盈，等．2型糖尿病血糖水平与IL－6与TNF－α的相关性研究［J］．中国老年保健医学，2008，6(1):36－38．

［24］ 燕晓雯，李维勤，王晓东，等．骨骼肌胰岛素受体底物－1及其丝氨酸磷酸化与酪氨酸磷酸化在感染大鼠胰岛素抵抗中的作用［J］．中华医学杂志，2006，41:2922－2927．

［25］ 王慧敏，都健，裴丽娜．运动干预对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌IL－1β表达的影响［J］．中国实验动物学报，2009，17(6):437－441．

［26］ Blero D，De Smedt F，Pesesse X，et al．The SH2 domain containing inositol 5－phosphatase SHIP2 controls phosphatidylinositol 3，4，5－trisphosphate levels in CHO－IR cells stimulated by insulin［J］．Biochem Biophys Res Comm，2001，282(3):839－843．

［27］ Ring DB，Johnson KW，Henriksen EJ，et al．Selective glycogen synthase kinase 3 inhibitors potentiate insulin activation of glucose transport and utilization in vitro and in vivo ［J］．Diabetes，2003，52(3):588 －595．

［28］ Itani SI，Ruderman NB，Schmieder F，et al．Lipid－induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol，protein kinase C， and IkappaB－alpha ［J］．Diabetes，2002，51(7):2005 －2011．

［29］ Sriwijitkamol A，Christ－Roberts C，Berria R，et al．Reduced skeletal muscle inhibitor of kappaB beta content is associated with insulin resistance in subjects with type 2 diabetes:reversal by exercise training［J］．Diabetes，2006，55:760 －767．

［30］ 黄琼，丁鹤林．IKKβ/NF－κB信号通路与骨骼肌胰岛素抵抗［J］．国际内科学杂志，2008，35(12):705－708．

［31］ de Alvaro C，Teruel T，Hernandez R，et al．Tumor necrosis factor alpha produces insulin resistance in skeletal muscle by activation of inhibitor kappaB kinase in a p38 MAPK－dependent manner［J］．J Biol Chem，2004，279(17):17070－17078．

［32］ Jov M，Planavila A， Laguna JC，et al． Palmitate－induced interleukin 6 production is mediated by protein Kinase C and nuclear－factor kappaB activation and leads to glucose transporter 4 down－regulation in skeletal muscle cells ［J］．Endocrinology，2005，146(7):3087－3095．

［33］ 周莹，张丽娟．胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路［J］．心血管康复医学杂志，2010，19(1):107－109．

［34］ Wellen KE，Hotamisligil GS．Inflammation，stress，and diabetes［J］．J Clin Invest，2005，115(5)，1111 －1119．

［35］ Mlinar B，Marc J，Janez A，et al．Molecular mechanisms of insulin resistance and associated diseases［J］．Clin Chim Acta，2007，375(1):20－35．

［36］ Sartipy P，Loskutoff DJ．Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2003，100(12):7265－7270．

［37］ Galic S，Oakhill JS，Steinberg GR．Adipose tissue as an endocrine organ［J］．Mol Cell Endocrinol，2010，316(2):120－139．

［38］ Takahashi K，Mizuarai S，Araki H，et al．Adiposity elevates plasma MCP－1 levels leading to the increased CD11b－positive monocytes in mice［J］．J Biol Chem，2003，278(47):46654－44660．

［39］ Lagathu C，Bastard JP，Auclair M，et al．Chronic interleukin－6(IL－6)treatment increased IL－6 secretion and induced insulin resistance in adipocyte:prevention by rosiglitazone ［J］．Biochem Biophys Res Comm，2003，311(2):372．

［40］ Yi P，Lu FE，Xu LJ，et al．Berberine reverses free－fatty－acid induced insulin resistance in 3T3－L1 adipocytes through targeting IKKbeta［J］．World J Gastroenterol，2008，14(6):876 －883．

［41］ Lappas M，Yee K，Permezel M，et al．Sulfasalazine and BAY11－7082 interfere with the nuclear factor－kappa B and Ikappa B kinase pathway to regulate the release ofproinflammatory cytokines from human adipose tissue and skeletal muscle in vitro［J］．Endocrinology，2005，146(3):1491 －1497．