颅内转移瘤患者不同个体化治疗方案疗效比较

黄福献，郑 艳，买买提江·卡斯木，杨晓辉，张逸鲲，王桂芝

（1.新疆医科大学第六附属医院神经外科，新疆 乌鲁木齐 830002；2.新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市儿童医院功能科，新疆 乌鲁木齐 830002；3.新疆医科大学第一附属医院神经外科，新疆 乌鲁木齐 830011）

20%～40%的脑外恶性肿瘤可发生颅内转移［1－2］。国外研究［2］报道：肺癌、恶性黑色素瘤和乳腺癌容易发生颅内转移，其中肺癌占一半，15%原发灶不明。脑转移瘤占颅内肿瘤的10%～30%，随着全身恶性肿瘤的发病率逐年上升，颅内转移瘤的发病率也随之增加，已接近脑胶质瘤的发病率［3］，故颅内转移瘤的治疗日益受到广泛关注。国内外关于颅内转移瘤治疗方法的报道虽然较多，但尚未见有关个体化治疗的相关报道。颅内转移瘤的好发年龄是40～60岁，起病方式大多缓慢，但病程进展一般较迅速，其中50%～70%患者在6个月内死亡，存活1年以上者仅占15%［4］。所以早期合理治疗对改善患者生存质量，延长生存期具有十分重要的意义。本文作者回顾性分析新疆医科大学第六附属医院近10年来采用个体化疗法治疗的颅内转移瘤患者的临床资料，对其疗效及生存期进行比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2000—2010年新疆医科大学第六附属医院神经外科收治的颅内转移瘤患者186例（占同期颅内肿瘤的10.5%），年龄34～83岁，平均年龄62.1岁，病程3～18个月；其中男性132例，女性54例。首发症状多为颅内高压表现（86%），以原发灶表现为首发症状者占10%，首发症状不明确者占4%。肿瘤来源：肺癌89例，乳腺癌36例，胃癌22例，女性生殖系统肿瘤10例，恶性黑色素瘤8例，泌尿系统肿瘤6例，15例患者的肿瘤未找到原发灶。单发转移瘤114例，多发转移瘤72例。病例入选标准：经CT或MR影像学诊断且颅内病灶未经手术或（和）放化疗等治疗、卡氏评分（KPS）≥60分者，预期生存期＞1个月。根据患者病情（能否耐受全麻、开颅手术、化疗、放疗）及影像学资料（颅内肿瘤的大小、脑水肿情况、占位效应、多发还是单发）分为5组：Ⅰ组（手术＋放疗＋化疗组）81例，Ⅱ组（放疗＋化疗组）66例，Ⅲ组（化疗组）14例，Ⅳ组（放疗组）14例，Ⅴ组（支持治疗组）11例。各组之间一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法 ①Ⅰ组：适宜于一般情况良好，颅内占位效应明显，可耐受手术、放化疗的患者。其中单发脑转移瘤行肿瘤全切除或大部切除51例，多发转移瘤将占位效应明显的病灶全切除30例，去大骨瓣减压5例；先切除原发灶46例，切除脑转移瘤后再切除原发灶20例；未找到原发灶3例，原发灶和转移灶同台手术2例。术后7～10d切口拆线后进行化疗，每3周1疗程，共5个疗程；第1疗程结束后复查血常规，如无放疗禁忌证，可进行放疗。本组因肿瘤原位复发行二次开颅手术7例。②Ⅱ组：适宜于多发、体积较小、占位效应不明显的转移瘤，且预计可耐受化疗的患者。③ Ⅲ组：适宜于多发脑转移瘤和（或）脑水肿较重致临床症状明显，不能耐受放疗及手术的患者，开始只予以化疗＋甲强龙减轻脑水肿。化疗药物选择使用替尼泊甙（VM－26）、嘧啶亚硝脲（ACNU）、顺铂或5－氟尿嘧啶（5－Fu）。经治疗后其中1例接受开颅手术。④ Ⅳ组：适宜于多发、体积较小、占位效应不明显的转移瘤，预计不能耐受化疗的患者，先行立体定向放疗（X－刀或γ－刀），再做全脑放疗。⑤Ⅴ组：适宜于病情危重不能耐受手术、放化疗者，开始仅给予高营养、脱水及激素等治疗，经上述治疗后，其中2例进行放疗（未计入Ⅳ组）。治疗期间如有高颅压症状，予以脱水降颅压和甲强龙注射液对症处理，期间监测肾功，饮食差的患者给予营养支持治疗，定期检测电解质。

1.3 评价标准 于治疗结束2～3个月后评价患者颅内高压及神经压迫症状缓解情况，有效率为头痛、恶心、呕吐症状好转或消失与肢体活动障碍好转或消失例数的总和占随访到的该组病例数的百分率；生存期从脑转移瘤经影像学检查确诊时计算。

1.4 随 访 本研究所有病例自颅内转移瘤影像诊断开始第3、6、12及24个月进行电话随访，其中门诊复诊131例，至2012年10月，6例失访，随访率为96.8%。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理。5组患者中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ组患者生存期符合正态分布，以表示，组间比较采用t检验；Ⅲ组和Ⅴ组患者生存期的数据方差不齐，组间比较采用t′检验。治疗有效率组间比较采用χ2检验。

2 结 果

Ⅰ组81例，随访到79例；Ⅱ组66例，随访到65例；Ⅲ组14例，随访到13例；Ⅳ组14例，随访到13例；Ⅴ组11例，随访到10例。

2.1 近期疗效 Ⅰ组患者颅内高压、神经压迫症状治疗的有效率（87.3%）明显优于Ⅱ组（60.0%）、Ⅲ组（30.8%）及Ⅴ组（30.0%），差异均有统计学意义（P＜0.05）；而Ⅰ组与Ⅳ组患者颅内高压、神经压迫症状治疗的有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 远期疗效 与Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ组比较，Ⅰ组患者平均生存期明显延长，差异有统计学意义（P＜0.05）；而Ⅰ与Ⅳ组患者平均生存期比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 各组患者颅内高压及神经压迫症状治疗有效率Tab.1 Effective rates of intracranial hypertension and nerve compression symptoms of patients in various groups （）

表1 各组患者颅内高压及神经压迫症状治疗有效率Tab.1 Effective rates of intracranial hypertension and nerve compression symptoms of patients in various groups （）

＊ P＜0.05compared with groupⅠ.

Group n Effectiveness after treatment Intracranial hypertension Physical activity barries Intracranial hypertension or physical activity barriers［n（η／%）］χ2PⅠ79 65 60 69（87.3） — —65 36 30 39（60.0）＊ 14.22 0.000Ⅲ13 4 3 4（30.8）＊ 21.80 0.000Ⅳ13 9 8 10（76.9） 1.00 0.386ⅡⅤ18.89 0.00010 3 2 3（30.0）＊

表2 各组患者的平均生存期Tab.2 Average survival period of patients in various groups

3 讨 论

颅内转移瘤的发生是体内恶性肿瘤已经出现血运转移的晚期标志［1］，所以迅速诊断、合理治疗对此类疾病极其重要。控制肿瘤局部情况、延长颅内转移瘤患者的生存时间和提高生活质量是治疗的最终目的［5］。临床实践表明：个体化治疗颅内转移瘤是一种较为合理的方法。

治疗颅内转移瘤可选择开颅手术切除、放射治疗、化学治疗，也可选择其中的2种或3种方法，应结合患者年龄、KPS评分、神经功能状态、原发肿瘤的病理性质和范围、转移瘤的大小、部位和多少、重要脏器有无严重疾病进行综合考虑［6－7］。

颅内压增高是颅内肿瘤患者首先要解决的、重要的问题之一，也是整体治疗的一部分，而且积极治疗颅内转移瘤能为治疗原发灶提供时间。开颅手术（必要时可去骨瓣减压）可快速减容、缓解压迫，对缓解颅内高压、癫痫和局灶神经功能障碍有立竿见影的效果，同时可明确肿瘤的病理类型，对肿瘤的局部控制意义重大，为随后的放化疗、评估预后提供重要依据，但开颅手术的前提是患者各重要脏器功能能耐受手术，未并发其他部位转移，全身情况较好，预期生存期较长。有文献［8］报道：颅内转移瘤患者手术好转率为74.6%。本组资料表明：手术治疗对大部分颅内转移瘤患者可达到缓解临床症状和延长生命的目的。

但脑转移瘤开颅手术切除后，其中21%～29%原位有肿瘤生长，术后结合化疗和放疗是有益的［9］，本研究支持上述观点。近年来，同步放化疗逐渐受到重视，因放疗可破坏血脑屏障，而某些化疗药物能提高放射线的敏感性，如羟基脲、Vm－26等均有增敏作用［10］，因此放疗与化疗结合应用治疗颅内转移瘤可以提高疗效［11］。

本文作者认为：立体定向放射治疗联合普通全脑放疗可作为治疗如下脑转移瘤的较佳方案：①对多发、体积较小、占位效应不明显的转移瘤有较大的优越性；②单发、直径小于4cm的转移瘤，放疗可作为首选；③直径大于4cm且不能耐受开颅手术、脑水肿及占位效应不严重、有手术禁忌证时可行放射治疗；④对术后影像学复查未见转移的患者，可只行普通放疗；⑤可作为对术后残余或未切除转移瘤的补充治疗；⑥肿瘤位于深部或重要功能区。立体定向放射治疗（X－刀或γ－刀）可治疗已发现的颅内转移瘤，若立体定向放射治疗后再全脑放疗则可以治疗那些影像学检查无法检出的颅内小转移瘤病灶，也有预防颅内转移瘤发生的作用［5，12］。

传统观念认为：血脑屏障只允许小分子、脂溶性的药物透过，很多化疗药物不能进入血脑屏障，而进入的部分也达不到有效浓度。近年多项研究发现：脑转移瘤患者的血脑屏障部分被破坏，如CT或MRI增强扫描时病灶明显强化，表明病灶在血脑屏障处是不完整的；且随着药物化学的进步，化疗在治疗颅内转移瘤中的作用也逐渐得到重视。近年的研究表明：化疗作为手术和放疗的辅助手段，有助于消灭残余肿瘤或亚临床转移灶，同时对原发病灶或其他部位的转移灶同样具有治疗作用。若根据转移灶的病理性质制定化疗方案，更有针对性，效果相对更理想。

对急性垂危或病情危重不能耐受手术的患者可先给予药物治疗，包括脱水降颅压、激素和肠内外营养支持等，一般均可迅速缓解颅内高压症状，待病情平稳后再采取其他合适的疗法。本研究中有2例患者接受上述支持治疗后，临床症状缓解、脑水肿减轻，进行放疗。若转移瘤位于幕下造成梗阻性脑积水，可积极行侧脑室穿刺外引流或侧脑室－腹腔分流术，避免形成枕骨大孔疝。对脑肿瘤伴周围水肿的患者，应用糖皮质激素中的甲泼尼龙疗效显著［13］。

本研究表明：Ⅰ组患者颅内高压、神经压迫症状治疗的有效率与平均生存期明显优于Ⅱ组、Ⅲ组及Ⅴ组，故若患者一般情况好、手术可及的颅内脑转移瘤患者采取手术＋放疗＋化疗的方案为最佳选择；Ⅰ组患者颅内高压、神经压迫症状治疗的有效率和平均生存期与Ⅳ组比较差异无统计学意义，所以对病灶较小、占位效应不严重且转移灶较多的患者，放疗是替代手术的较佳手段；单一化疗效果不佳，一般只作为术后和放疗的补充。

本研究发现：在现有条件下，颅内转移瘤患者治疗后的平均生存时间不到2年，50%死于脑转移瘤的各种并发症［14］。所以，要进一步提高颅内转移瘤的临床疗效，仍需要多方努力。在治疗方案的选择中，以个体化治疗为前提，多种治疗手段相结合，可获得最佳的治疗效果。当然，治疗方案的确定，还需考虑当地的医疗技术条件和患者的经济情况。

［1］Patchell RA.The management of brain me tastases ［J］.Cancer Treat Rev，2003，29（6）：75－76，533－540.

［2］Klos KJ，O’Neill BP.Brain metastases ［J］.Neurologist，2004，10（1）：31－46.

［3］Andrews DW，Scott CB，Sperduto PW，et al.Whole brain radioation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases：phaseⅢresults of the RTOG 9508randomised trial［J］.Lancet，2004，363（9422）：1665－1672.

［4］王宏伟，窦长武，张国荣，等.伽马刀治疗脑转移瘤的长期随访 ［J］.内蒙古医学院学报，2010，32（3）：278－280.

［5］李建峰，张学新，邢鹏辉.44例颅内转移瘤治疗体会 ［J］.中国神经外科疾病研究杂志，2009，8（1）：75－76.

［6］Omuro AM，Abrey LE.Brain metastases［J］.Curr Neurol Neurosci Rep，2004，4（3）：205－210.

［7］曹洪明，孙 亮，徐 阳.脑转移瘤治疗方法选择 ［J］.云南医药，2009，30（3）：385－387.

［8］石巧玲，黄性敏，廖勇仕.颅内转移瘤53例临床分析 ［J］.实用医学杂志，2002，18（2）：169－170.

［9］金成胜.123例颅内转移瘤的综合治疗分析 ［J］.浙江医学，2008，30（1）：65－66.

［10］傅相平，李安民，张志文，等.经颈动脉灌注 ACML、Vm－26联合治疗复发性脑胶质瘤的临床研究 ［J］.中国临床神经外科杂志，2008，13（3）：168－169.

［11］廖云志.全脑放疗联合尼莫司汀同步化疗治疗实体肿瘤脑转移的临床观察 ［J］.海南医学，2012，23（13）：6－8.

［12］谢立民.脑转移瘤65例临床分析 ［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14（1）：62－64.

［13］许鹂权，周正高，黄 超，等.甲泼尼龙在颅内转移瘤周围水肿中使用观察 ［J］.药物与临床，2011，18（1）：60－61.

［14］Mintz A，Perry J，Spithoff K，et al.Managment of single brain metastasis：apractice guideline ［J］.Curr Oncol，2007，14（4）：131－143.