影响甲氨基阿维菌素苯甲酸盐合成过程中胺化反应速度的因素探讨

汪桂颖

（佳木斯兴宇生物技术开发有限公司，黑龙江 佳木斯 154005）

甲氨基阿维菌素苯甲酸盐（简称甲维盐），英文名Emamectin Benzoate，又名埃玛菌素，是一种具有高效、低毒、低残留等优点的绿色环保型生物源杀虫剂。化学名称是4"-表-甲氨基-4"-脱氧阿维菌素苯甲酸盐，分子式：C49H75NO13·C7H602（Bla），C48H73NO13·C7H6O2（B1b）。原药为白色或淡黄色结晶粉末；熔点（141～146）℃，易溶于丙酮和甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂；在水中溶解度（g·L-1）为2.4×10-2（pH值为7.0），0.3（pH值为5.0）。按中国毒性标准分类，甲维盐原药为中等毒，它的制剂为微毒或低毒。农业部主要登记可以使用该药的作物有甘蓝、白菜、萝卜等蔬菜，大豆、棉花、茶叶、烟草等作物，以及果树、林木等。

目前，随着农业部对高毒农药的禁用，甲维盐制剂已经被推广至水稻、小麦等大田作物[1，2]。甲维盐对鳞翅目害虫的幼虫活性极高，对甜菜夜蛾、小菜蛾有特效，同时对同翅目、缨翅目、鞘翅目和螨类等害虫均有较高的杀虫活性。目前国内甲维盐的合成主要是采用两步法合成工艺。两步合成工艺包括：（1）以阿维菌素Bla/Blb为起始原料，经氯甲酸烯丙酯保护5-位羟基，然后对4"位羟基进行氧化成为羰基，得到中间体5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素。（2）以5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素为初始原料，醋酸异丙酯为溶剂，七甲基二硅氮烷为氨化试剂，在催化剂A的作用下，将4"位羰基氨化成亚甲氨基，然后经硼氢化钠还原成5-O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素，然后在催化剂B的作用下用硼氢化钠脱除5-位保护基团，生成4"-甲氨基-阿维菌素，最后与苯甲酸成盐后得甲维盐[3]。

在甲维盐的合成过程中，各分步反应的反应时间各不同，在实际生产中，出现了反应釜等料或已处理好的中间体不能及时投入下一步反应的现象，因此，如何加快合成进度，提高反应釜的利用率成了生产实际中亟待解决的问题。因在合成甲维盐的两步反应中，占用反应釜时间最长的是5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素在七甲基二硅氮烷与催化剂A作用下的氨化反应。此反应不仅占用反应釜的时间长，而且能源消耗大。为了加快这个反应的速度，减少反应时间，缩短整个反应进程，我们进行了大量的探索性实验。

1 材料和方法

1.1 材料与试剂

中间体5-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素；七甲基二硅氮烷；催化剂A；硼氢化钠；催化剂B；苯甲酸；乙酸异丙酯；乙醇。

1.2 主要仪器设备

LC-98II型高效液相色谱仪（北京温分分析仪器技术开发有限公司）；BT125D电子天平（德国Sartorius集团）；SFY-03A型微量水分测定仪（淄博三合仪器有限公司）。

1.3 实验步骤

将20g中间体5-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素加入三口烧瓶中，60mL乙酸异丙酯作为反应溶剂，同时加入氨化试剂七甲基二硅氮烷14.0g与催化剂A10.0g，搅拌升温到70℃，保温反应，HPLC检测合格后，降温到0℃以下，加入乙醇，缓慢加入硼氢化钠。加完后保持温度在0～5℃反应0.5h，保温结束加入催化剂B及硼氢化钠，继续保温0.5h，HPLC检测合格后，加入30%冰乙酸终止反应，调pH值为3～4，然后用30%液碱调pH值为7～8，分液漏斗分相，水相用乙酸异丙酯萃取两次，油相合并。加入适量苯甲酸，待其完全溶解后脱溶，得到淡黄色泡沫状甲维盐粗产品。中间控制及最终产品含量均由高压液相色谱仪进行检测[4]。

2 结果与讨论

影响化学反应速度的因素主要有内外两种因素，内因是反应物自身固有的性质；外因则包括反应温度，催化剂用量，反应物浓度3个主要因素。因反应物自身性质是固有的，所以我们就3个外因进行探讨，同时也应考虑了外因改变对产品质量的影响。

2.1 提高反应温度

反应温度升高，反应分子获得能量，使得一部分原来能量较低的分子也变成了活化分子，增加了活化分子的百分数，因此，反应物的有效碰撞次数增多，反应速率加大。另外，由于温度升高，使分子运动速率加快，单位时间内反应物分子碰撞次数增多，反应也会相应加快。采用不同反应温度进行反应，实验数据见表1。

表1 反应温度对胺化反应速度及甲维盐粗产品含量的影响Tab.1 Effect of reaction temperature on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

从表1可以看出，随着反应温度的增加，反应速度加快，但是在不同温度下产品含量是不同的，当反应发生在85℃时，产品的含量有所降低，因此，反应温度应控制在75～80℃之间。在此温度范围内，不仅反应速度快，而且不影响产品质量。

2.2 增加催化剂用量

催化剂能够降低反应所需的能量，使更多的反应物分子成为活化分子，大大提高了单位体积内反应物分子的百分数，从而成千上万倍地增大了反应物速率。根据这个原则，我们按比例增加了催化剂的用量，数据见表2。

表2 催化剂A 用量对胺化反应速度及甲维盐粗产品含量的影响Tab.2 Eeffect of the amount of catalyst A on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

从表2的数据可以看出，随着催化剂用量的增加，反应速度加快，反应时间缩短。但当催化剂的用量增加超过60%以上时，反应时间减少程度变小。因此，适当增加催化剂的用量对加快反应速度有较明显效果，但考虑到成本，催化剂的用量不宜增加太多，增加30%～40%比较合理。

2.3 减少反应溶剂量，以增加反应物浓度

当其它条件一定下，减少反应溶剂量相当于增加反应物浓度，也相当于增加了单位体积的活化分子的数目，从而增加了有效碰撞，反应速率增加，但活化分子百分数是不变的。

在底物及反应辅料不变的情况下，适当减少反应溶剂乙酸异丙酯的用量就等于增加了反应物的浓度，我们按比例适当地减少了乙酸异丙酯的用量，以便确定减少反应溶剂对反应速度的影响。

表3 反应溶剂量对胺化反应速度及甲维盐粗产品含量的影响Tab.3 Effect of the amount of reaction solvent on the rate of amination reaction and the content of emamectin benzoate

从表3看出，随着乙酸异丙酯用量的减少，反应时间确实缩短比较明显，但是变化幅度较以上两项小一些。

2.4 优化条件验证实验

根据上述条件实验的对比，我们知道提高反应温度，反应速度提高明显，而催化剂和辅料用量不必提高太多，因此，确定了本实验的优化条件，并进行验证实验，其结果如下：

实验条件：实验温度75～80℃；催化剂A用量13～14g；乙酸异丙酯48mL。

表4 优化条件复证数据Tab.4 Experiments with preferential conditions

通过表4可以看出，优化条件验证实验平行性较好，反应时间缩短到了3.3h左右，产品含量达到了70.5%以上，并且含量波动很小。

3 结论

在甲维盐合成过程中的甲胺化反应中，为了提高该反应的速度，加速整个化合物合成的进程，同时考虑到产品的单位成本，可以采取控制反应温度在75～80℃之间，增加30%～40%催化剂A用量，以及降低反应溶剂20%的用量，这样能有效地提高该反应的反应速度。

［1］孙娟，孟水强，刘幽良.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的产业史和发展前景［J］.世界农药，2010，32（1）：50-51.

［2］毕富春,徐凤波.甲胺基阿维菌素苯甲酸盐研究概述［J］.农药科学与管理，2002，23（3）：31-33.

［3］樊其艳，张建林，刘友刚.一种改善其可加工性的甲维盐的合成方法［J］.广东化工，2010，（9）：49-50；54.

［4］毕富春,吴国旭.甲氨基阿维菌素苯甲酸盐高效液相色谱分析方法研究［J］.现代农药，2005，（8）：17-19.