血浆N-末端脑钠肽前体水平检测对不同类型心力衰竭的诊断价值

刘永祥 李素萍

(1.泰安市第一人民医院内二科，山东泰安 271000;2.泰安煤矿疗养院药剂科，山东泰安 271000)

脑钠素是一种心脏神经激素，是心室功能障碍的敏感指标。国内外研究证实，心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平明显高于无心力衰竭者，并与心力衰竭严重程度密切相关［1-2］，随着心力衰竭患者病情改善血浆 NT-proBNP水平降低。但血浆 NT-proBNP水平对于右心衰竭的诊断价值的临床研究相对较少。本研究旨在观察血浆NT-proBNP水平与心力衰竭患者心力衰竭类型和心功能分级之间的关系，进一步探讨血浆NT-proBNP水平检测在不同类型心力衰竭中的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 心力衰竭组 选择于2008年8月至2010年8月在泰安市第一人民医院心内科住院的心力衰竭患者136例，其中男74例，女62例，平均年龄(61±14)岁;所有病例均按2001年美国AHA/ACC《成人慢性心力衰竭指南》拟定的心力衰竭诊断标准进行诊断，并按1928年美国纽约心脏病学会(NYHA)提出的心功能分级标准进行心功能分级［3］;根据患者的临床症状、体征以及超声心电图、X线检查的结果，将入选的136例心力衰竭患者分为3个组、6个亚组:以全心衰竭患者为Ⅰ组，其中NYHA分级Ⅲ级为ⅠA组、NYHA分级Ⅳ级为ⅠB组;以左心衰竭患者为Ⅱ组，其中NYHA分级Ⅲ级为ⅡA组、NYHA分级Ⅳ级为ⅡB组;以右心衰竭患者为Ⅲ组，其中NYHA分级Ⅲ级为ⅢA组、NYHA分级Ⅳ级为ⅢB组;入选病例均排除脑血管病、呼吸道疾病、急性肺栓塞、内分泌疾病、肝肾功能不全、免疫系统疾病或伴随全身感染肿瘤疾病的患者。

1.1.2 对照组 为同期因心脏病住院的非心力衰竭患者38例，男22例，女16例，平均年龄(58±10)岁。

1.2 研究方法

1.2.1 NT-proBNP血液标本的采集和检测 所有入选病例及对照组患者，于入院后24小时内，在清晨、空腹、卧位至少30 min后，取其外周静脉血3 ml，注入非抗凝试管中。3小时内在40C，高速离心(3000 r/min，离心半径为17.2 cm)15分钟，提取血清装于低温冷冻管中，置于-200C冰箱内保存待测;采用美国Mark Inc公司原装生产的ELISA试剂盒，奥地利Sunrise Romte/Touch Screen型全自动酶标仪检测血浆NT-proBNP水平，测定批内误差＜3%，批间误差＜6%。

1.2.2 超声心动图检查 采用美国GE公司生产的Vivid 7彩色多普勒超声仪，探头频率为3.0 MHz，采用二维心动图模式，取标准心尖四腔心切面，采用单平面SIMPSON方法测定左室射血分数。

1.2.3 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析处理，计量资料均以均数±标准差(±s)表示。在对照组和心力衰竭组血浆NT-ProBNP值、EF值的比较中，由于方差不齐而选择t’检验;在LVEF及血浆NT-ProBNP的比较中，由于各组之间方差不齐，因此对原始数据进行了对数变换，而后进行方差分析。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 对照组38例，心力衰竭患者136例，其中 IA组21例，IB组22例，IIA组24例，IIB组22例，IIIA组23例，IIIB组24例。对照组与心力衰竭各组间性别、年龄、心率、体重指数(BMI)、血红蛋白(Hb)、血清肌酐(Cr)水平比较无统计学差异(均P＞0.05)。

2.2 心力衰竭组与对照组血浆NT-proBNP、LVEF比较 心力衰竭组患者血浆NT-proBNP水平高于对照组，差异有统计学意义(t’=9.661，P＜0.001)。心力衰竭组患者LVEF低于对照组，差异有统计学意义(t’=7．624，P ＜0.001)，见表1。

表1 心力衰竭组与对照组血浆NT-proBNP和LVEF(%)的比较(±s)

表1 心力衰竭组与对照组血浆NT-proBNP和LVEF(%)的比较(±s)

项目 心力衰竭组 对照组 t＇P 40±5 60±7 7.624 0.000 372.51±227.830 50.42±35.757 9.661 0.000 LVEF(%)NT-proBNP(pg/ml)

2.3 不同类型心力衰竭亚组间NT-proBNP水平比较 血浆NT-proBNP水平IA组为(399.54±194.259)pg/ml，IB 组为(675.64 ±318.352)pg/ml，两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05);IIA组为(397.19±208.171)pg/ml，IIB 组为(1142.73±494.571)pg/ml，两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05);IIIA 组为(70.35±38.897)pg/ml，IIIB 组为(103.08±80.274)pg/ml，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图1。

图1 不同类型心力衰竭亚组NT-ProBNP水平比较

2.4 不同类型心力衰竭组间LVEF比较 LVEF IA组为41%，IB组为32%，IIA组为39%，IIB组为32%，IIIA组为62%，IIIB组为60%。统计结果表明，IA组与IB组，IIA组与IIB组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，IIIA组与IIIB组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2

2.5 相同心功能分级，不同心力衰竭类型间NTProBNP比较 血浆NT-proBNP水平IA组为(399.54±194.259)pg/ml，IIA 组为(397.19±208.171)pg/mlpg/ml，IIIA 组为(70.35 ±38.897)pg/ml;IA组与IIA组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而IA组与IIIA组、IIA组与IIIA组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。血浆NT-proBNP IB组为(675.64±318.352)pg/ml，IIB组为(1142.73±494.571)pg/ml，IIIB 组为(103.08±80.274)pg/ml;IB组与IIB组比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而IB组与IIIB组、IIB组与IIIB组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.6 不同类型心力衰竭组与对照组患者血浆NTProBNP水平与LVEF的直线相关性分析 血浆NT-proBNP水平与LVEF的相关性:全心衰竭组呈负相关:Pearson相关系数r=-0.465，P=0.002;左心衰竭组呈负相关:Pearson相关系数r=-0．725，P=0.000;右心衰竭组无相关关系:Pearson相关系数r=-0.126，P=0.398;对照组无相关关系:Pearson相关系数 r=-0.207，P=0.212。

3 讨论

心脏肽类物质作为心血管神经内分泌系统的一种标志物，已广泛应用于心血管病的诊断、严重程度与预后的评价，近年来亦开始应用于心血管疾病，尤其是心力衰竭的治疗［5-6］。目前关于脑钠肽(BNP)及脑钠肽前体(Pro-BNP)代谢中间产物氮末端脑钠肽前体(NT-ProBNP)应用的研究较多。BNP具有强大的利钠、利尿、舒张血管和降低血压的作用，参与机体许多生理功能的调节。BNP主要从心室肌释放，它的异常表达和释放可能是心力衰竭发生发展的重要标志之一［7-8］。

BNP由心室肌细胞分泌的pro-BNP裂解形成，同时pro-BNP的降解也产生无活性的代谢产物NT-proBNP，二者具有1∶1的对应关系。外周血中BNP和NT-proBNP二者的水平相等，但它们的半衰期却有较大差别，BNP为20 min，NT-proBNP为120 min，且NT-proBNP具有个体变异性低、体外稳定性能更好、不受生理节律影响等优点［9］。以往研究表明，在心功能受损时，血浆NT-proBNP水平增高的比例及绝对值均超过BNP，因此，作为早期心功能损害的标志物，血浆 NT-proBNP的监测可能更为敏感［10］。

本研究中，对照组38例患者的血浆NT-proBNP水平为(50.42±35.757)pg/ml，，而136例心力衰竭组患者的血浆 NT-proBNP水平为(372.51±227.830)pg/ml，心力衰竭患者的血浆 NT-proBNP水平明显高于无心力衰竭的心血管病患者，结果与国内外文献报道相同，说明NT-proBNP是敏感而且特异的诊断心力衰竭的生物标记物。赵丽等［11］的研究发现，心力衰竭患者血浆NT-proBNP浓度明显升高，并与心功能损害的程度有关，且心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平与LVEF呈显著性负相关。De等［12］曾测定150例心脏病患者血浆 BNP和 NT-proBNP水平，结果显示，以血浆NT-proBNP水平≥1871 pg/ml(IQR539～4262 pg/ml)或BNP≥194 pg/ml(IQR92～460pg/ml)为诊断心力衰竭的截断值时，诊断符合率达100%;当以血浆NT-proBNP水平≥450 pg/ml为截断值时，诊断心力衰竭的敏感性、特异性分别为71%、71%;当以血浆BNP水平≥100 pg/ml为截断值时，诊断心力衰竭的敏感性、特异性分别为67%、70%。Gree等［13］曾对592例因呼吸困难就诊的患者进行血浆NT-proBNP检测，首先对患有心源性呼吸困难的可能性进行评估，可能性≤20%的排除心力衰竭，可能性≥80%的诊断心力衰竭，可能性为21%～79%的疑诊心力衰竭。通过患者血浆NT-proBNP水平与临床评估结果进行相关分析，结果发现，血浆NT-proBNP水平与心力衰竭临床诊断具有良好的相关性，且心源性呼吸困难者血浆NT-proBNP水平明显高于非心源性呼吸困难患者。欧洲心脏病协会《成人慢性心力衰竭指南》及ACC/AHA2007年《慢性心力衰竭诊断治疗指南》［3］中已将血浆BNP水平作为心力衰竭诊断的客观指标。

本研究发现，在全心衰竭和左心衰竭的患者，NYHA心功能分级Ⅳ级组患者的血浆NT-proBNP水平均明显高于NYHA心功能分级Ⅲ级者，且在此两类型心力衰竭的患者，血浆 NT-proBNP水平与LVEF呈负相关，说明在全心衰竭和单纯左心衰竭的患者，血浆NT-proBNP水平是反映心力衰竭严重程度的重要指标;患者 NYHA心功能分级越高，LVEF越低，则其血浆NT-proBNP水平越高。这与国外有关收缩性心力衰竭的研究结果［14］相一致。Bay等［15］对社区医院全部住院患者的研究结果发现，LVEF≤0.40的患者血浆NT-proBNP水平约是LVEF≥0.50者的10倍。赵昕等［16］研究发现，血浆NT-proBNP水平升高的程度与超声心动图测定的LVEF有较好的相关性，其诊断心力衰竭的敏感性为96%。Wieczorek等［17］报道，在心力衰竭患者中，血浆NT-proBNP随NYHA分级程度的加重而显著增高，血浆NT-proBNP水平在心功能IV级最高，III级次之，II级最低，差异有显著意义。马海涛等［18］将48例慢性心力衰竭患者应用放射分析法测定血浆NT-proBNP水平，用心脏彩色多普勒超声诊断仪测定左室结构和功能，结果示心力衰竭组血浆NT-proBNP水平为(652.59±544.98)pg/ml，较对照组显著增高，P＜0.01，且血浆NT-proBNP水平与心力衰竭严重程度有关，与左室射血分数(LVEF)呈负相关(P＜0.01)。

本研究还发现，在相同的NYHA心功能分级时，全心衰竭和左心衰竭患者的血浆NT-proBNP水平无差异，而在相同NYHA心功能分级情况下，全心衰竭和左心衰竭患者血浆NT-proBNP水平均高于右心衰竭患者，说明血浆NT-proBNP水平检查是鉴别全心衰竭或左心衰竭与右心衰竭的指标，但不能作为鉴别全心衰竭与左心衰竭的指标。在同心功能分级的前提下，右心衰竭患者较左心衰竭患者血浆NT-proBNP水平相对较低，这一研究结果可用BNP产生机制解释，即血浆BNP水平与心室扩张和压力超负荷成正比，BNP的升高主要是由左心室舒张末期压力升高即左心室收缩功能障碍引起的。因此，右心衰竭时血浆BNP的升高也往往低于左心衰竭［19］。刘哲等［20］研究发现，在不同类型的心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平的变化各有不同，其中左心衰竭明显高于右心衰竭。Iltumur K等［21］研究发现，血浆NT-proBNP在单纯右心衰时分泌较少，明显低于左心衰竭，并且受多种因素的影响。陈电容等［22］通过对188例心力衰竭患者血浆NT-proBNP水平检测研究发现，在相同心功能分级情况下，左心衰竭患者血浆NT-proBNP水平显著高于右心衰竭患者(P＜0.01)。

研究发现，单纯右心衰竭患者的血浆NT-proBNP水平较对照组无明显升高，且在右心衰竭患者血浆NT-proBNP水平与NYHA分级、LVEF无相关性，说明血浆NT-proBNP水平不是单纯右心衰竭诊断的敏感和特异性指标，且对于右心衰竭严重程度的判定意义不大。实验研究表明，BNP mRNA仅在心衰失代偿期表达，而在心力衰竭代偿期表达无显著变化［23］。BNP的分泌包括心房的调节性分泌及心室的结构性分泌，心室的分泌起主要作用［24］，心肌细胞受到牵拉或室壁张力上升是BNP合成的主要调节因素［25］。陈方生等［26］对 60例风湿性心脏病患者血浆脑钠素水平的研究发现，二尖瓣和主动脉瓣病变患者血浆NT-proBNP水平明显高于对照组，而三尖瓣及肺动脉瓣病变患者血浆NT-proBNP水平与对照组比较无显著差异，其原因可能与长期左心室肥厚或左室容量过负荷引起左室舒张末压力和左室壁张力增加有关，而与右室舒张末压力和右室壁张力关系不大。Masson等［14］对慢性心力衰竭的大型研究显示，左心衰竭患者血浆NT-proBNP水平受NYHA心功能分级、LVEF、左心室舒张末内径(LVEDD)的影响，且血浆NT-proBNP水平与LVEF呈负相关，而右心衰竭时血浆NT-proBNP水平不受以上因素的影响，血浆NT-proBNP水平与LVEF无相关性。朱红俊等［27］在心力衰竭患者血浆BNP水平的研究中，将患者根据原发心脏疾病分为肺源性心脏病组、风湿性心脏病组、高血压性心脏病组、冠状动脉粥样硬化性心脏病组4个组，心力衰竭程度分级采用NYHA分级法，分为Ⅰ～Ⅳ级。结果发现，风湿性心脏病患者血浆BNP均值明显低于其他组，而冠状动脉粥样硬化性心脏病组血浆BNP均值则高于其他组，且NYHA分级越高差距越明显;作者分析其原因可能与心力衰竭发病机制不同有关:风湿性心瓣膜病、慢性肺源性心脏病患者的心力衰竭通常是以右心衰竭为主;高血压性心脏病患者以左心衰竭为主，冠状动脉粥样硬化性心脏病左右心都可能累及且可以同时出现舒张功能不全和(或)收缩功能不全。风湿性心瓣膜病、慢性肺源性心脏病患者血浆BNP水平与对照组比较无显著差异，且血浆BNP水平与NYHA分级、LVEF无相关性;而高血压性心脏病组、冠状动脉粥样硬化性心脏病组血浆BNP水平与LVEF呈负相关。

总之，人们对于血浆NT-proBNP的认识随着研究的进展，仍在不断改进及完善。血浆NT-proBNP水平测定作为评估心功能的指标，应用于作为全心力衰竭及左心衰竭的诊断、预后判断有重要的临床价值，而对单纯右心衰竭诊断价值有限。NT-proBNP水平检测不能作为特异性的诊断工具，医生仍需要参考病史、体征和其他实验室检查来综合判断。

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