重视功能性胃肠病的诊治与研究

杨云生，彭丽华，王巍峰

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重视功能性胃肠病的诊治与研究

杨云生，彭丽华，王巍峰

杨云生，医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师。现任解放军总医院消化内科主任，全军消化内科研究所所长，亚太消化内镜培训中心主任，国家卫生部消化内镜诊疗技术培训基地主任，中华医学会消化病学分会候任主任委员，全军医学科学技术委员会委员，功能性胃肠病罗马标准工作委员会委员等。Gastroenterology(中文版)及Gut(中文版)主编、《中华消化杂志》副总编及其他10余种专业杂志主编、副总编及编委。共完成全军重大专项等14项课题。现承担科技部国家科技支撑计划课题、国家卫生部行业重大专项、北京市科技计划重大专项、全军卫生科研基金保健课题4项。获军队科技进步二等奖1项，军队教学成果二等奖1项，军队医疗成果二等奖2项、三等奖3项。

功能性胃肠病(FGIDs)在世界范围内高发，其分类、诊断及处理多参照2006年版罗马Ⅲ标准及2010年版罗马基金会常见胃肠道症状诊断流程。近年来高分辨率胃肠动力检测、磁共振排粪造影等新技术应用于临床，为理解胃肠道解剖与功能障碍之间的关系提供了直观、高效的工具。蛋白质组学、MicroRNA表达谱、宏基因组学的研究为FGIDs发病机制的研究提供了新线索。FGIDs作为对军队人员危害最大的非战伤类疾病之一，其研究应该受到重视。这对认识该类疾病、提高诊断和防治水平、选拔特种军事人员、合理应用军事卫生资源等均具有重要的军事、经济、科学意义。

胃肠疾病，功能性；诊断；治疗

功能性胃肠病(functional gastrointestinal disorders，FGIDs)是指一组具有慢性或反复发作的胃肠道症状，但无结构、代谢异常能解释上述症状的综合征[1]。传统观点认为，FGIDs是指“胃肠功能紊乱”或“胃肠神经官能症”等，诊断名称不一，分类笼统，诊断方法多采用排除性诊断。2006年，FGIDs诊断标准的制订机构——罗马基金会对FGIDs诊断标准进行了更新[1]，2010年对常见胃肠道症状诊断流程进行了规范[2]。因此，我们对于FGIDs的诊断标准和方法也应进行重新认识。目前国内尚缺乏关于FGIDs总体患病率的流行病学研究资料，军队人群中FGIDs的患病率、致病因素及其对军人的影响等均不清楚，也没有相应的诊治指南及防治方案。

1 FGIDs罗马诊断标准及流程

对于FGIDs的诊断目前多应用国际上通用的罗马标准。罗马标准的形成始于1990年，历经1994年罗马Ⅰ、1999年罗马Ⅱ和2006年罗马Ⅲ的3次更新，目前最新的分类和诊断标准是罗马Ⅲ标准。罗马Ⅲ标准在成人包括功能性食管疾病、功能性胃十二指肠疾病、功能性肠道疾病、功能性腹痛综合征、胆囊和Oddi括约肌功能障碍、功能性肛门直肠疾病等6大类28种疾病，在儿童则包括2大类17种疾病[3]。

FGIDs的罗马诊断标准存在时间框架的演变。罗马Ⅰ要求的症状时限是3个月，以除外急性胃肠道感染和短暂的胃肠道功能障碍所致的症状。罗马Ⅱ的诊断标准中包含了频度的概念，诊断时限延长至12个月。而罗马Ⅲ标准要求症状应开始于6个月前，且近3个月有症状活动。对于罗马Ⅱ和罗马Ⅲ标准的比较研究显示，罗马Ⅲ较罗马Ⅱ在FGIDs的诊断上更敏感，更适用于研究和临床[4]，但也存在标准较复杂，门诊和社区应用不方便等问题。

罗马Ⅲ标准是FGIDs唯一的、国际公认的以症状为基础的诊断标准[5]。尽管自2006年以来，这项标准被国内外消化专科医生广为接受，但事实上，因为缺少可靠的生物学指标，很多医生并不愿做出明确的FGIDs诊断，或在做出诊断前进行大量的辅助检查以除外器质性病变。罗马基金会常见胃肠道症状诊断流程的公布，使FGIDs的诊断不仅是作为一项排除诊断，而且包括一个指导性的诊断流程，通过这个流程可以从症状推导到诊断，诊断一种疾病或综合征。

2 FGIDs流行病学研究现状

FGIDs的罗马标准几次更新后，都分别有应用新标准进行的流行病学研究。最早应用罗马标准进行FGIDs总体患病率研究的是罗马基金会主席、美国的Drossman教授[6]，他应用罗马Ⅰ标准调查了5430名居民，结果显示，在过去的3个月中，69%的受访者具备20种功能性胃肠道症状中的至少1种，有功能性食管疾病、功能性胃十二指肠疾病、功能性肠道疾病、功能性腹痛、Oddi括约肌功能障碍和功能性肛门直肠疾病症状的分别占42.5%、25.4%、44.1%、2.2%、1.5%和26.8%，且症状有重叠现象，他还报道了各种FGIDs的患病率。2002年加拿大Thompson教授[7]应用罗马Ⅱ标准对1149名居民进行了FGIDs调查，结果显示，总体患病率为61.7%，功能性食管疾病和功能性胃十二指肠疾病症状发生率与以往研究有一定差异，分别为28.9%和11.6%，而功能性肠道疾病、功能性腹痛、Oddi括约肌功能障碍和功能性肛门直肠疾病等的症状发生率与以往研究一致。来自中国台湾的一项应用罗马Ⅲ标准进行的一般人群FGIDs流行病学调查显示，在4275例受访者中，FGIDs的总体患病率为26.2%，明显低于西方国家的报道[8]。这种差异除来自于不同诊断标准的时间框架不同外，也反映了FGIDs流行病学和临床特点在东西方之间、不同地区或国家间的不一致性；同时，其在性别及年龄构成，重叠症状，对诊断标准的理解，检测正常值范围以及诊治流程上均有一定差异[9]。

3 FGIDs发病机制的研究进展

FGIDs的发病机制复杂，涉及多种因素。胃肠道动力障碍、内脏高敏感、脑-肠相互作用、感染、免疫、自主神经功能障碍、心理社会应激和其他认知因素等在FGIDs的发病中都起着一定作用。近年来对FGIDs的研究方法取得了新的进步，一些新技术的应用为阐明FGIDs与胃肠动力、脑-肠相互作用等的关系提供了新的依据。高分辨率固态胃肠道动力检测设备已发展到三维时代，可以清晰显示下食管括约肌和肛管的解剖结构与功能异常的关系[10-11]。过去一些认为是精神心理因素造成的FGIDs，通过高分辨率测压观察到了客观的胃肠动力异常，如反刍综合征患者对胃肠道刺激产生了不同表现形式的腹部-胃-食管压力改变，可以根据其特有的表现形式选择合适的治疗方式，而所有这些表现形式对生物反馈治疗均有效[12]。磁共振技术应用于排粪造影检查为理解胃肠道解剖与功能障碍之间的关系提供了直观、高效的工具，排便时间、肛门直肠角的变化、平滑肌矛盾收缩及盆底肌的异常等都能得到清晰显示，可以解释一些功能障碍产生的原因，如功能性便秘患者的不完全排便较不协调排便组更多地来源于盆底肌的功能障碍[13]。磁共振排粪造影技术还可以在外科手术前进行准确的病因和病情严重程度评估，如对于一组大便失禁患者，术前磁共振排粪造影检查改变了67%患者的手术方式[14]。此外，红叶绿素自体荧光成像技术用于观察小肠运动已在动物实验上取得了成功[15]。

蛋白质组学、MicroRNA表达谱为认识FGIDs的发病机制提供了新线索，而采用宏基因组学方法探讨肠道菌群与功能性疾病的关系已成为新的研究热点。Goo等[16]将女性肠易激综合征(IBS)患者按主要症状分为4组：便秘组、腹泻与低度疼痛组、腹泻与高度疼痛组、高度疼痛伴心理应激组，应用蛋白质组学方法比较4组患者尿液蛋白质组学的变化，结果发现IBS组18种蛋白质的表达与正常对照组存在差异，其中3种蛋白质的差异表达被酶联免疫吸附试验及液相色谱选择反应检测技术所确认，该研究还显示，凝胶溶素(GSN)表达增高与高度疼痛相关，IBS组三叶草因子3(TFF3)水平较对照组明显增高，这些尿蛋白标志物的发现可能为诊断IBS提供一种新的工具。

MicroRNA是一类长18～25个核苷酸的内源性非编码RNA，通过抑制靶基因的翻译或降解靶基因的RNA转录物而发挥调控基因表达的作用。MicroRNA参与了包括细胞分裂增殖、分化与发育以及代谢等许多重要的生物学过程，其表达差异可能与一些疾病的发生和发展有关。以往的研究多集中在microRNA与肿瘤发生发展的关系方面[17-19]，近年来一些关于FGIDs的研究发现，microRNA可能在IBS的发生机制中起一定作用。IBS是与5-羟色胺(5-HT)系统功能失调有关的综合征，作为一种顺式调控变异体，5-HT3受体亚单位HTR3E的非翻译区可能参与了疾病的发生机制。有学者对来自英国的200例IBS患者和100例健康对照者的标本进行了初步研究，发现HTR3E的3'非翻译区C端变异76G＞A(rs62625044)与女性IBS-D患病有关(P=0.033，OR=8.53)。随后该研究小组又应用来自于德国的119例IBS-D患者和195例健康对照者的样本进行了重复性验证试验，也证实了这一发现。上述研究还显示，C端变异76G＞A(rs62625044)影响miR-510与HTR3E 3'-UTR区域的结合，导致荧光素酶高表达。原位杂交和RT-PCR显示HTR3E和miR-510共同位于肠上皮细胞，这是首次发现microRNA通过顺式调控变异体影响5-HT受体基因的表达，这种调节作用与女性IBS-D的发生相关[20]。对存在小肠黏膜通透性增高的IBS-D患者的研究显示，该类患者外周血、小肠及大肠黏膜的miR-29a表达增强，谷氨酰胺合成酶(GLUL)表达降低，而miR-29a存在与GLUL基因3'-UTR区互补的区域[21]，提示miR-29a可能通过调节GLUL基因的表达影响IBS-D患者小肠黏膜通透性的改变，这一发现可能为IBS-D的治疗提供新的途径。

目前，越来越多的流行病学和临床资料表明肠道微生物与FGIDs的关系密切。研究显示，IBS、功能性消化不良(FD)均可发生于肠道感染后[22-24]；IBS患者肠道微生物的构成和数量与健康人群存在差异[25-26]；肠道微生物代谢产物含量异常会影响肠道功能[27-28]；IBS可能伴随小肠内细菌过度生长(SIBO)，且两者间症状相似[29]；益生菌制剂可调节IBS患者肠道菌群，缓解IBS相关症状[30]；抗生素临床试验性治疗IBS可能有效[31]。上述证据均表明，肠道微生态环境与FGIDs的发生发展存在一定关系。

4 重视军队FGIDs的研究

国内对于FGIDs的研究近10余年才开始起步，主要集中在发病机制的基础研究及FGIDs的治疗上。流行病学研究多为社区中某一种FGID，如IBS、功能性便秘等的调查[32-35]。针对某一特殊人群的总体FGIDs流行病学研究较少。在军人中，拟战或实战应激、高强度的训练、气候因素、饮食因素等可能对FGIDs的发生发展起着重要作用，继而影响军事人员的心理(如对此类疾病的不理解及恐惧)、体能、训练质量及战斗力。

我们在2008年汶川地震救灾中，对参与抗震抢险的903名军人进行了调查，按照罗马Ⅲ标准，FGIDs的总体患病率达42.86%，并且发现在抗震中分工不同的军人FGIDs患病率各不相同，一线抗震救灾官兵的患病率为59.47%，明显高于其他抗震人员。震后FGIDs的发生与睡眠状况变差有关，主要表现在睡眠潜伏期延长、睡眠维持障碍、睡眠质量下降，因睡眠不足而白天感到不适等方面[36]。国外资料显示，FGIDs是平、战时对军人危害最大的非战伤类疾病之一，某些参加过海湾战争的军人，其FGIDs的患病率甚至高达60%以上，其中最常见的是IBS和FD，分别占所有FGIDs的54%及28%，认为可能与应激、心身反应、气候环境、饮食、睡眠改变等有关[37]。

长期以来，与野战外科学相比，对野战内科学的研究相对滞后，重视不足，且随着现代医学的发展和军事作业环境等的不断变化，战时疾病谱不断变化，一些新的疾病已成为常见问题，但对其认识尚有许多空白或认识不足。作为平、战时对军人危害最大的非战伤类疾病之一，FGIDs的军事内科研究仍停留在流行病学调查的初级阶段，其在不同军兵种的特点还需深入研究。根据不同军兵种特点，在不同地域、承担不同军事任务的部队中开展有针对性的干预措施，降低FGIDs的患病率，对提高部队官兵的身心健康及军事作业水平，选拔特殊军事人员，合理应用军事卫生资源，培养军队卫生技术人才等均具有重要的军事、经济、科学意义。

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To attach importance to the diagnosis, treatment and research of functional gastrointestinal disorders

YANG Yun-sheng, PENG Li-hua, WANG Wei-feng
Department of Gastroenterology and Hepatology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
This work was supported by the “Eleventh Five-Year Plan” for Medical Science Development of PLA (06G113)

Functional gastrointestinal disorders (FGIDs) are commonly seen worldwide, and the current criteria for classification, diagnosis and management of FGIDs have been formulated based largely on the 2006 Rome Ⅲ criteria and 2010 Rome foundation diagnostic algorithms for common gastrointestinal symptoms. The clinical application of high-resolution gastrointestinal motility measurement and MRI-based defecography allows better understanding of relationship between gastrointestinal anatomy and these functional disorders. Moreover, the rapid advancements in genomics, MicroRNA expression profile, intestinal microbiota assay provide new clues for clarification of their underlying pathogenesis. Considering their high incidence in military staffs during peacetime and wartime, we should take FGIDs into consideration as an important component of military medicine, and the recognition, diagnosis, and prevention of FGIDs in our armed forces should be strengthened and further improved.

gastrointestinal disease, functional; diagnosis; therapy

R574.4

A

0577-7402(2013)06-0437-05

2012-12-27；

2013-03-31)

(责任编辑：熊晓然)

军队“十一五”科技攻关重点项目(06G113)

100853 北京 解放军总医院消化科(杨云生、彭丽华、王巍峰)