老年多发性骨髓瘤诊治策略

奚昊 侯健

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种目前认为不能被治愈的浆细胞恶性克隆增殖性疾病，其发病率随着年龄增长而升高［1］。欧美国家MM 确诊的中位年龄为70 岁，35%患者＜65 岁，28%为65～74 岁，37% ≥75 岁［2］。目前将＞65 岁的MM 患者定义为老年患者。随着人口预期寿命的延长，老年MM 患者的发病人数将随之增加，提高老年MM 患者的诊治水平，有助于延长生存期，改善生活质量。

近十余年来，随着自体造血干细胞移植和沙利度胺、硼替佐米、来那度胺等新药的应用，MM 的治疗模式得到了较大改变，进而延长了MM患者的总生存期。国外文献报道，和年轻MM 患者相比，老年MM 患者的疾病生物学特性并无明显差异，但治疗的生存获益却远不如年轻患者。究其原因，治疗相关不良反应限制了老年MM 患者的生存获益［3］。由于老年MM 患者存在体能状态及脏器功能的下降，对于大剂量化疗方案耐受性较差，因此老年MM 患者诊治策略有其自身的特点。

1 治疗前评估

鉴于在老年人群中实足年龄和生理年龄可能存在较大差异，既往把65 岁作为老年患者能否接受标准剂量治疗及自体造血干细胞移植的分界年龄的做法已不再适用［4］。目前建议根据患者的共患病、虚弱程度和身体功能减退情况等因素，将老年MM 患者进行危险度分层。危险因素有:年龄(＞75 岁)、共患病和脏器功能(心脏、肺、肝脏、肾脏、骨髓)、日常生活能力(包括一般状况、日常生活能力评分及认知能力)以及虚弱因素(包括乏力、体质量减轻、体能不足、持久力下降及步态缓慢)。没有上述任何危险因素者定义为老年“体格状态良好患者”(fit patients);有≥1 个危险因素者定义为老年“体格状态不佳患者”(unfit patients);对于既往接受过治疗的老年患者，有≥1 个危险因素并出现过3 ～4 级的非血液学不良反应者定义为老年“虚弱患者”(frail patients)［5］。由于这些危险因素将会增加治疗相关不良反应和治疗中断发生率，所以在所有老年MM 患者开始治疗之前，均应仔细评估患者的临床状况，以鉴别出这些患者人群，并区别选择治疗方案和药物剂量。

2 药物剂量调整原则

目前推荐根据老年MM 患者的危险因素分层治疗，选择相应的有效治疗方案，并进行药物剂量的调整。对于老年“体格状态良好患者”，推荐接受足够剂量治疗(dose level－0)，无需调整药物剂量，且可以给予减低剂量的自体造血干细胞移植术;对于老年“体格状态不佳患者”，应下调相关药物起始剂量1 个级别(dose level－1)，不再给予自体造血干细胞移植术;对于老年“虚弱患者”，应继续下调相关药物起始剂量1 个级别(dose level－2)(表1)［5］。

表1 老年MM 患者治疗药物剂量调整计划表

3 诱导治疗选择

近年来，沙利度胺、硼替佐米及来那度胺等抗骨髓瘤新药在大多数病人中显示了高缓解率，这让老年MM 患者在治疗方案上的选择性大大增加。以新药为基础的多药联合方案已成为老年MM 患者中广泛应用的治疗方案。因而应结合老年患者的个体实际情况选择相应有效的治疗方案，选择个体化治疗方案，同时结合老年患者的危险分层情况，进行药物剂量调整。

3.1 沙利度胺为基础的方案 多年来，马法兰联合泼尼松(MP)方案一直是＞65 岁老年患者或不适宜进行自体干细胞移植患者的常规治疗方案。6 个随机对照临床研究结果显示，MP 联合沙利度胺(MPT)方案较标准的MP 方案有着更高的完全缓解(CR)率和更长的无进展生存时间(PFS)，因而认为MPT 方案为目前不适宜进行自体干细胞移植患者新的标准治疗方案［6］。有研究显示，在老年MM 患者中应用沙利度胺联合大剂量地塞米松(TD)方案在疗效方面要优于MP 方案，PFS 时间相似，总生存期(OS)却更短。其主要原因是大剂量地塞米松的不良反应(如感染、心血管事件)导致死亡增加。此外，环磷酰胺联合TD(CTD)方案和标准MP 方案相比，治疗后CR 率提高到2 倍，生存期相似，相关不良事件发生率略有增加［7］。因此，以沙利度胺为基础的治疗方案多为口服治疗，使用方便，耐受性好，应该根据老年患者实际情况选用不同联合方案，调整剂量，并注意监测不良反应。

3.2 硼替佐米为基础的方案 在NCCN 指南中硼替佐米联合MP 方案(VMP)是老年MM 患者治疗的一类推荐方案。VISTA 试验结果显示VMP 方案与标准MP 方案比较，VMP 方案在CR 率(30%比4%)，疾病进展时间(TTP)(24 月比16.6月)及3 年OS(72%比59%)等各方面均有显著改善［8］。但周围神经炎、胃肠道并发症及乏力等不良反应发生率较MP 方案有所增多。对于“体格状态良好患者”，VMP 联合沙利度胺(VMPT)方案较VMP方案在CR 率和PFS 方面都有显著提高和延长［9］。此外，环磷酰胺联合每周1 次的硼替佐米和地塞米松方案在老年MM 患者中取得了43%的CR/接近完全缓解(nCR)率，不良反应发生率显著低于每周2 次的硼替佐米用药方案［10］。来那度胺联合硼替佐米和地塞米松(VRD)方案亦获得了类似结果。由于老年患者体格情况存在较大异质性，因而治疗的目标和要求也就不尽相同。当治疗目标为获得CR时，VMP、VMPT－VT、硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松(VCD)或VRD 等方案都是值得推荐的。当为了降低不良反应的发生率时，硼替佐米1 周1 次和皮下注射的用法也是可以考虑采用的。

3.3 来那度胺为基础的方案 一些以来那度胺为基础的治疗方案对于老年MM 患者同样有效。来那度胺联合低剂量地塞米松(20 mg/d)方案比联合大剂量地塞米松(40 mg/d)具有显著的生存获益(2 年OS 为87%比75%)和更好的耐受性［11］。采用来那度胺联合马法兰、泼尼松诱导治疗并应用来那度胺维持治疗(MPR－R)方案的患者与MPR、MP 组患者相比，中位PFS 得到显著延长［12］。对于存在周围神经炎的老年MM 患者，可选择以来那度胺为主方案。来那度胺为基础的方案还具有耐受性好，可持续使用的优点。不过，在接受来那度胺治疗的患者中骨髓抑制所致白细胞和血小板减少发生率较高，第二肿瘤发病率升高的趋势也需要引起重视。

3.4 减低剂量的自体造血干细胞移植(ASCT) 一项临床随机对照研究显示，在65 ～70 岁的MM 患者中，接受马法兰 100 mg/m2(MEL100)联合ASCT 治疗者和接受MP 方案者相比，无论是无事件生存时间(EFS)(28.0 月比16.4月)还是OS(58.0 月比37.2 月)均显著延长［13］。另一项临床研究显示，在65 ～75 岁的MM 患者中，接受以硼替佐米为基础方案诱导治疗、MEL100 的双次ASCT、来那度胺联合泼尼松巩固治疗，来那度胺维持治疗的患者中位PFS 预计可达4 年之久［14］。因而对于≥65 岁的“体格状态良好患者”而言，减低剂量的ASCT 仍是有效的治疗手段之一。

4 维持治疗

对于老年MM 患者的治疗，维持治疗也是十分重要的方面，需要综合考虑老年患者身体状态、疾病特性、不良反应情况和可能的耐药情况。NCCN 指南中推荐的维持治疗药物有硼替佐米、来那度胺和沙利度胺，其中沙利度胺为一类推荐。有文献报道［15］，采用沙利度胺进行维持治疗的患者无论是否接受过ASCT 治疗，PFS 显示得到延长，而能否改善OS 尚存争议。不过沙利度胺导致的周围神经炎发生率较高，限制了其长期应用。两项前瞻性随机双盲对照研究显示来那度胺单药维持可在有限的毒副反应下显著延长TTP［16－17］，体现出了良好的耐受性，对于存在周围神经炎的老年患者可以选择。还有一项专门针对老年MM 患者的随机对照试验显示硼替佐米用于维持治疗可显著提高CR 率及延长PFS［18］，同时周围神经炎发生率要低于沙利度胺。因而认为硼替佐米单药或联合治疗也是一种适用于老年患者的维持治疗策略。

5 并发症的治疗

MM 常见的并发症有骨病、肾功能不全、贫血、高钙血症、感染等。尤其是骨髓瘤骨病和肾功能不全，在老年MM 患者中发生率更高，严重影响老年患者的生存质量，因而应当重视老年MM 患者并发症的治疗。

5.1 骨髓瘤骨病 老年MM 患者本身可能合并不同程度的骨质疏松，因此骨痛及病理性骨折的发生率更高，严重影响生存质量。应用双膦酸盐治疗MM 患者骨病可明显缓解骨痛及预防病理性骨折的发生［19］。近年来多项研究发现双膦酸盐制剂还具有抗骨髓瘤作用［20－21］，因此目前NCCN 指南推荐所有骨髓瘤患者都应使用双膦酸盐。年龄及肾功能不全并非双膦酸盐使用禁忌证，应根据肌酐清除率调整剂量，并严密监测肾功能及下颌骨坏死情况。

5.2 肾功能不全 老年MM 患者由于自身肾脏功能减退，加之可能伴有影响肾功能的相关合并症，且长期接受化疗药物、双膦酸盐等治疗，更容易继发肾功能不全。因此，对于老年MM 患者应重视肾功能的监测［22］。

5.3 其他辅助治疗 新药联合化疗方案导致老年患者中并发症的发生率较高，导致治疗的中断影响疗效，如硼替佐米使老年患者带状疱疹发生率增加，而沙利度胺和来那度胺容易导致老年患者发生静脉栓塞等。因而需强调并发症的预防，如使用硼替佐米时常规使用阿昔洛韦等抗病毒药物;使用沙利度胺及来那度胺时常规使用抗凝药物等。关于MM 其他并发症如贫血、高钙血症及感染的处理，老年MM 患者较其他患者无特殊性，强调个体化治疗，尽可能提高其生存质量。

随着新药的出现和治疗的进步，目前老年MM 患者有多种治疗方案可供选择。对于老年MM 患者而言，强调治疗前评估患者状态，进行危险因素分层，是选择治疗方案和药物治疗剂量的主要因素和步骤。对于老年“体格状态良好患者”应采用常规足剂量的化疗，以及可以接受减低剂量的自体干细胞移植术。而对体弱的极老年患者或并发肺、心、肝、肾功能不全的患者(“体格状态不佳患者”)以及老年“虚弱患者”，应及时下调药物治疗剂量。此外应强调辅助治疗以提高生存质量。

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