碘海醇的制备工艺优化

2013-07-16 01:36秦海芳
关键词:碘海醇烷基化丙基

秦海芳



碘海醇的制备工艺优化

秦海芳

(常州工程职业技术学院 制药与生物工程技术系,江苏 常州 213164)

以5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺为原料,通过还原、碘代、酰化、烷基化反应制备碘海醇. 优化了合成工艺中碘代反应和烷基化反应步骤:在碘代反应中,用碘化钾为碘源、亚氯酸钠为氧化剂代替氯化碘作为碘化试剂;在N-烷基化反应中,用二乙二醇甲醚代替1,2-丙二醇. 探讨了物料比、温度等因素对反应的影响,确定了最佳反应条件,总收率达49.4%,产品结构经光谱确证.

造影剂;碘海醇;碘代反应;烷基化反应

碘海醇是X光及CT检查中常用的碘制剂,它是水溶性的非离子型造影剂,具有毒副反应小、造影密度低、耐受性好等优点,广泛用于临床中血管、泌尿系统、脊髓及淋巴系统等的造影和CT的增强扫描.

文献[1-2]报道,以5-硝基1,3-苯二甲酸为原料,通过酯化、酯胺交换、还原、碘代、乙酰化、N-烷基化可合成碘海醇,合成路线如图1所示. 但该类碘代反应以ICl为碘源(ICl毒害性大),环境污染严重,而且在去除高沸点溶剂分离粗碘海醇时涉及高温,增加了产品降解的风险. 通过查阅相关文献[3-5],本文对部分反应条件进行了优化:碘代反应中,以KI为碘源、NaClO2为氧化剂进行反应;分离粗碘海醇以二乙二醇甲醚为溶剂,使反应在较低温度下进行,减少副产物的产生.

图1 碘海醇的合成路线

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点测定仪(上海精科仪器公司),LC-100高效液相色谱仪(上海伍丰仪器公司).

5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺(化合物2)按文献[1]方法制备自制,其余所用试剂均为分析纯.

1.2 实验步骤

1.2.1 5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-1,3-苯二甲酰胺(化合物3)的制备

1.2.2 5-氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物4)的制备

1.2.3 5-乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(化合物5)的制备

1.2.4 碘海醇(化合物1)的制备

2 结果与讨论

2.1 物料比对碘代反应产物收率的影响

表1 碘化钾用量对化合物4收率的影响

2.2 温度对碘代反应产物收率的影响

表2 温度对化合物4收率的影响

表2结果显示,温度上升有利于反应进行,并使得产品收率增加;但当温度超过25℃,收率开始下降. 这是因为这里的碘代反应分两步进行:首先是碘化钾在亚氯酸钠作用下被氧化成可供芳环取代的碘试剂,然后再进行芳环上的碘代反应. 当温度过高时,在第一步生成的碘试剂发生分解,降低了碘化钾的利用率. 因此,温度选择25℃为最佳.

2.3 溶剂对碘海醇收率的影响

表3 二乙二醇甲醚用量对碘海醇收率的影响

2.4 优化的合成路线与文献[1]结果的比较

本文主要对碘代反应步骤和烷基化反应步骤进行改进,其结果与文献[1]结果的比较如表4所示.

表4 优化路线反应结果与文献[1]对比

在碘代反应时,文献[1]以ICl为碘源,在80~90℃反应.ICl在高温条件下不稳定,易分解,且毒性较大,工业化生产不环保. 经研究发现,改用碘化钾和亚氯酸钠做碘源,可在25℃反应,反应收率更高. 在烷基化反应中,文献[1]以沸点偏高的1,2-丙二醇(b.p.187℃)作溶剂,反应毕减压蒸除溶剂时温度高,影响产品质量. 本文改用二乙二醇甲醚作溶剂,反应毕与低沸点溶剂如丙酮等一起使用时可直接将碘海醇从混合物中沉淀出来,无需高温去除溶剂,降低了能耗、提高了产品收率.

3 结论

优化后的方法合成碘海醇,收到令人满意的实验结果. 实验结果表明,选用碘化钾和亚氯酸钠做碘源,反应毒性降低,生产更健康环保;以二乙二醇甲醚为烷基化反应溶剂制备碘海醇,避免了高温反应,使得反应设备简单化,且提高了产物收率;整个反应过程操作简便,易控制,成本低廉,更适合绿色化工产业.

[1] 罗世能,谢敏浩,奚月芬,等. 非离子型X-CT造影剂碘海醇的合成[J]. 中国医药工业杂志,1995, 26(10): 433-435.

[2] 罗世能,沈永嘉,谢敏浩,等. 碘海醇的合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2003, 34(6): 261-262.

[3] 邹霈,刘娅灵,罗世能,等. 5-(N-2-羟乙基)羟乙酰氨基-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺的合成[J].有机化学,2005, 25(10): 1244-1247.

[4] LISTA L, PEZZELLA A, NAPOLITANO A, et al. Mild and efficient iodination of aromatic and heterocyclic compounds with the NaClO2/NaI/HCl system [J]. Tetrahedron, 2008, 64(1): 234-239.

[5] GALINDRO J, MARTO S. Process for the manufacture of iohexol: WO2006 GB00768 [P]. 2007-06-03.

[责任编辑:熊玉涛]

Optimization of the Preparation of Iohexol

QINHai-fang

(Department of Pharmaceutical Technology and Biological Engineering, Changzhou Institute ofEngineering Technology, Changzhou 213164, China)

With 5-nitro-N, N'-bis (2, 3-dihydroxypropyl)-1 and 3-benzene dicarboxamide as raw material, iohexol was obtained through reduction, iodo, acylation, and alkylation. The steps of Iodination and alkylation reaction in the synthesis reaction were optimized: In the iodination, potassium iodide was used as a source of iodine and sodium chlorite was used as iodination reagent in place of iodine chloride; in N- alkylation reaction, diethylene glycol ether was used in place of 1,2-propylene glycol. The effects of material ratio and temperature on the reaction were explored and the optimum reaction conditions were determined. The total yield was 49.4% and the product structure was confirmed by means of spectral composition.

contrast agent; iohexol; iodination reaction; alkylation reaction

1006-7302(2013)04-0040-04

TQ463

A

2013-06-05

秦海芳(1978—),女,江苏常州人,讲师,硕士,主要从事有机合成研究.

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