反复发热、肺部结节、肾周血肿

李世军 许书添 焦晨峰 涂远茂 刘志红

·临床集锦·

反复发热、肺部结节、肾周血肿

李世军 许书添 焦晨峰 涂远茂 刘志红

中年男性，以发热、肺部多发性结节起病，近半月血清肌酐进行性升高，见蛋白尿，多形型镜下血尿，血清人蛋白酶3抗中性粒细胞胞质抗体（PR3-ANCA）高滴度阳性。住院期间出现剧烈腹痛，血红蛋白下降，腹部CT扫描提示右肾包膜下血肿，选择性肾动脉造影检查示双肾多发性动脉瘤，右肾动脉瘤破裂出血。诊断考虑ANCA相关性肉芽肿性血管炎伴肾动脉瘤破裂。

肉芽肿性血管炎 肾动脉瘤

病例摘要

现病史 46岁男性，因“反复发热3月，尿量减少伴血清肌酐（SCr）升高半月”入院。

患者于2013-03-30出现发热，最高39℃，伴干咳，无尿量减少。4月2日当地医院胸部CT示双肺多发占位性病变（图1），予抗生素治疗3d，发热持续。4月14日转至当地胸科医院，查尿常规阴性，SCr 88.7μmol／L。4月17日行胸腔镜下左肺病变活检，病理报告示正常肺组织结构消失，大量淋巴细胞及中性粒细胞浸润，局部见小脓肿形成，其中可见散在的多核巨细胞，提示“炎性假瘤”，予抗感染、抗结核及退热等对症支持治疗，患者仍有低热，体温38℃左右。4月27日查血常规白细胞计数（WBC）18.4×109／L，中性粒细胞76.5%；血生化示谷丙转氨酶（ALT）235 U／L，谷草转氨酶（AST）202 U／L；抗核抗体（ANA）和抗双链DNA（ds-DNA）抗体阴性，骨髓穿刺示骨髓增生明显活跃，继续抗感染、抗结核、护肝等处理，仍反复发热，发热时伴双侧腓肠肌酸痛。5月8日查WBC 15.3×109／L，中性粒细胞64%，血红蛋白（Hb）120 g／L，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阴性，予左氧氟沙星、头孢替安、美罗培南、甲硝唑、氟康唑、阿米卡星等抗感染，并予退热对症处理，同时予地塞米松（5 mg／d×10d）体温控制正常，5月26日改为口服泼尼松（20 mg／d×7d），体温仍正常，6月2日患者自行改为泼尼松15 mg／d，次日患者清晨发热，再次改用地塞米松后体温正常。6月8日复查胸部CT示双肺病变较前有明显吸收（图2A）。6月7日发现SCr轻度升高，同时伴尿量逐渐减少，6月14日复查SCr 279μmol／L，尿蛋白＋＋，白细胞＋＋，潜血＋＋＋。为进一步明确诊治，2013-06-20患者到我院门诊查尿蛋白＋＋，红细胞＋＋＋，尿素氮（BUN）23.9mmol／L，SCr630μmol／L，WBC 12.2×109／L，中性粒细胞75%，Hb 80 g／L，C反应蛋白（CRP）170 mg／L。

图1 胸部CT示双肺多发性占位性病变，其中左侧肺部病变伴小空洞（↑）

图2 胸部CT示双肺病变较前明显吸收

A：2013-06-08；B：2013-07-04

既往史 高血压病史1年余，最高血压140／100 mmHg。平素自服降压药物，未监测血压变化。无哮喘和过敏性鼻炎史。2013-06-07电子胃镜提示胆汁反流性胃炎。

体格检查 体温36.5℃，心率80次／min，呼吸20次／min，血压141／77 mmHg，脉氧98%，身高168 cm，体重70.6 kg，体质量指数（BMI）25 kg／m2。左侧腋中线可见手术瘢痕，双肺听诊呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，腹部平软，轻度压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，听诊肠鸣音正常，双侧肾区有轻叩击痛，双下肢无水肿。

实验室检查

尿液 尿蛋白定量1.02 g／24h，尿沉渣红细胞330万／ml（多形型），尿溶菌酶4.1 mg／L，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）100.4 U／（g·cr），视黄醇结合蛋白（RBP）11.4 mg／L；尿钠排泄分数1.7%，肾衰指数2.23。

血常规 WBC 7.2×109／L，中性粒细胞／淋巴细胞70%／28%、Hb 6.9 g／L、血小板184×109／L，网织红细胞0.8%，嗜酸粒细胞0.03×109／L，CRP 137.0 mg／L。

血生化 白蛋白29.6 g／L，球蛋白20.9 g／L， BUN 28.2mmol／L，SCr 726μmol／L，乳酸脱氢酶147 U／L，脑钠肽前体 317.6 pmol／L，降钙素原 3.41 ng／mL，尿酸 630μmol／L，钠124 mmol／L，钾3.4 mmol／L，氯89 mmol／L，总二氧化碳17 mmol／L，钙1.8 mmol／L，磷 2.20 mmol／L，空腹血糖 5.1 mmol／L。

凝血功能 凝血酶原时间15.7s，活化的部分凝血活酶时间54.7s，D二聚体0.70 mg／L，纤维蛋白原502 mg／dl，国际标准化比值（INR）1.36，纤维蛋白原降解产物10.90μg／mL，凝血时间16.9s。

内皮损伤指标 血清E选择素60.52 ng／ml，血管内皮细胞黏附分子（VCAM）1 454.35 ng／ml，血管性血友病因子（VWF）280.54%、血栓调节蛋白1.67 ng／ml，循环内皮细胞检测16个／ml。

免疫学 ANA、ds-DNA、ENA多肽谱阴性，补体C3 1.10 g／L，C4 0.389 g／L；，cANCA 1∶320，pANCA阴性；抗蛋白酶3（PR3）-ANCA 444.42 RU／ml。细胞免疫：CD3 650个／μl，CD4 386个／μl，CD8 245个／μl，CD4＋／CD8＋1.57；体液免疫：IgG 13.9 g／L、IgA 1.54 g／L、IgM 0.55 g／L、IgE 122.0 IU／m l，抗“O”85.5 IU／ml、类风湿因子87.5 IU／ml；淋巴细胞转化试验：硫酸阿米卡星阴性。

其他

双肾B超 左：136 mm×60 mm×68 mm，右：130 mm×57 mm×65 mm，双肾包膜连续完整，结构欠清楚。

CT 脑五官：右侧筛窦炎；鼻中隔偏曲。胸部：两肺下叶炎症，两肺上叶陈旧性结核（图2B）；两侧胸腔少量积液、两侧胸膜增厚；心包膜增厚。

病原学 隐球菌抗原检测阴性，真菌G／GM试验阴性；血培养阴性。

眼底 正常。

诊疗经过 患者入院后完善相关检查。因SCr进行性升高，行连续性肾脏替代治疗（CRRT）同时予泼尼松30 mg／d口服，抗感染治疗等对症处理。6月24日检查示PR3-ANCA 444.42 RU／ml，cANCA 1∶320。排除肺部严重感染后，于6月27日予甲泼尼龙0.5g冲击治疗1次，当天夜间11时突发右上腹及腰部剧烈疼痛，伴呕吐，大量出汗，血压降至85～90／55～60 mmHg，心率110次／min，予抗感染及补液对症治疗疼痛症状无明显缓解。6月28日复查Hb由77 g／L降至54 g／L，予输注红细胞和血浆，患者血压稳定在110／70 mmHg，心率90次／min，腹部CT平扫示胆囊肿大、胆结石，右肾周围占位；CT增强扫描示右肾包膜下见弧状高密度影，双肾动脉分枝见多发结节状隆起（图3A～C），考虑肾包膜下活动性出血。予急诊经皮肾动脉造影，术中发现双肾多发性动脉瘤，右肾中上极动脉可见造影剂外溢，提示动脉瘤破裂出血（图3D）。将微导管插管至出血动脉及较大动脉瘤，经导管注入明胶海绵颗粒栓塞3处出血点，栓塞后行造影复查示出血点消失。术程顺利，术后予CRRT治疗（无抗凝剂），输注红细胞悬液及血浆支持治疗。术后患者腹痛缓解，血压逐渐升至150／90 mmHg，Hb稳定于90 g／L，提示出血停止。病情稳定后于7月4日及5日分别予甲泼尼龙0.5g冲击治疗原发病，总量累计1.5g。后续予甲泼尼龙30 mg／d，间断行CRRT治疗，并予环磷酰胺0.8g冲击治疗1次。随访2月，患者每周行血液透析（HD）3次，尿量约500 m l／d，复查Hb 126 g／L，SCr 384μmol／L。

图3 A～C：腹部增强CT扫描示右肾周围见弧状高密度影，密度不均，双肾内数个强化灶（↑）；D：经皮肾动脉造影，术中发现双肾多发性小血管瘤，且右肾可见造影剂外溢（↑）

诊断分析 本例中年男性患者，起病急、病程短、进展迅速，主要临床表现反复发热，肺部结节及肾功能急剧减退，病程中出现剧烈腹痛，肾动脉造影提示肾动脉瘤自发性破裂出血，需与以下疾病相鉴别。

腹痛 患者在病程中突发腹痛，血压下降，需与胆囊炎、胆管炎和胰腺炎等急腹症相鉴别。另外，患者有Hb下降，需排除血管炎引起的消化道出血。因此，对于血管炎患者突然出现的腹痛，需积极进行相关的检查，包括血常规、胰酶变化和影像学检查。本例患者虽然有胆囊肿大、胆结石，但疼痛部位以腰部为主，且有Hb下降，CT扫描提示右肾包膜下见弧状高密度影，密度不均。高度考虑肾包膜下出血。进一步行肾动脉造影检查提示肾动脉瘤自发性破裂出血。

肺结节病 中年男性患者，慢性病程急性起病，临床主要为反复发热，胸部CT示双肺散在结节病变，经皮胸腔镜肺活检考虑炎性假瘤，可见多核巨细胞，多种抗生素治疗无效，激素治疗后体温恢复正常，需考虑肺结节病可能。结节病是一种多系统多器官受累的肉芽肿性疾病。常侵犯肺、双侧肺门淋巴结，临床＞90%有肺部改变，其次是皮肤和眼的病变，浅表淋巴结、肝、脾、肾、骨髓、神经系统、心脏等几乎全身每个器官均可受累［1］。本例患者无肺门和（或）纵隔淋巴结肿大，病变中有空洞形成，影像学上不支持结节病诊断。病变组织可见微脓肿形成，也不符合结节病病理特点。此外，患者血清ANCA阳性，血清血管紧张素转化酶活性正常，也不支持结节病诊断。

结节多动脉炎（PAN） PAN是一种累及中、小动脉全层的坏死性血管炎，可有肾小动脉血管炎，随受累动脉部位不同，临床表现多样，可仅局限于皮肤（皮肤型），也可波及多个器官或系统（系统型），以肾脏、心脏、神经及皮肤受累最常见。PAN常可合并肾内动脉瘤，是PAN的常见临床表现，并有破裂出血的报告［2］。本例患者以肾内动脉瘤自发破裂出血为主要表现，需考虑PAN的诊断。但PAN不累及微动脉、毛细血管和小静脉，因此不会引起肾小球肾炎，临床无多形性血尿，血清 ANCA阴性。Pagnoux等［3］报告了348例PAN患者，其中157例行相关检查，发现104例（66.2%）有肾内动脉瘤或动脉狭窄；无一例患者用ELISA方法检测出ANCA阳性。因此，本例患者有肾小球受累，且血清ANCA阳性，不支持PAN的诊断。

ANCA相关肉芽肿性血管炎 肉芽肿性血管炎（GPA），也称韦格纳肉芽肿（Wegener's granulomatosis），是一种坏死性肉芽肿性血管炎，病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及中动脉，其病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏。临床常表现鼻和副鼻窦炎、肺部病变和进行性肾脏衰竭，血清ANCA阳性，且以PR3-ANCA为主［4］。本例患者主要表现为反复发热，肺部结节及肾功能急剧减退。肺活检示大量淋巴细胞及中性粒细胞浸润，局部见小脓肿形成，其内可见散在的多核巨细胞，符合GPA的肺部急性期病理特征性病变［5］。患者尿检有较多镜下血尿和和蛋白尿，血清PR3-ANCA阳性，因此ANCA相关GPA诊断成立。另外，本例患者无哮喘史，血嗜酸性粒细胞数正常，肺部活检也无嗜酸细胞浸润，变应性肉芽肿性血管炎可能性不大。

最后诊断 （1）ANCA相关肉芽肿性血管炎（累及肺部、肾脏）；（2）血管炎肾损害；（3）右肾内动脉瘤破裂出血栓塞术后。

讨 论

GPA与肾内动脉瘤 本例患者以发热，肺部多发性结节起病，病程后期SCr进行性升高，实验室检查提示血清PR3-ANCA高滴度阳性，因此，GPA诊断成立。但该患者临床表现不同于常见的GPA，以肾动脉瘤破裂合并肾周血肿为突出表现。众所周知，GPA为微血管炎，主要侵犯小动脉和毛细血管，很少累及中等动脉。但是，微血管炎也可有中等动脉受累，而不是小血管炎和中血管炎合并之重叠综合征。GPA一旦出现中动脉受累，可导致血管炎性细胞浸润，引起动脉壁变性，进而引起血管内、外弹力层破坏和纤维素样坏死，导致血管壁张力减弱，最终导致动脉管壁扩张，形成动脉瘤；如动脉瘤破裂，可引起出血，甚至威胁生命［6］。

迄今为止，GPA合累及中等动脉并发肾动脉瘤并不多见，复习国内外文献仅10余例个案报告，除肾动脉以外，还可累及大动脉（主动脉）及其他中等动脉，如肝动脉、胃动脉、锁骨下动脉及颅内动脉等均有报道［7－9］；动脉瘤常发生自发性破裂，少数患者可因腹主动脉瘤破裂而死于腹腔大出血［10－13］。葛郁平等［14］报道2例GPA，患者均有上呼吸道、肺及肾脏受累，MPO-ANCA或PR3-ANCA高滴度阳性，2例患者均行肾动脉造影确诊双肾多发性动脉瘤，1例伴活动性出血患者同时行肾动脉分支弹簧栓栓塞术止血成功。除GPA外，显微镜下多血管炎（MPA）也可合并微动脉瘤，Dhaun等［15］报道2例ANCA相关的MPA，因双侧腰痛经CTA确诊双肾内动脉瘤自发破裂出血。因此，ANCA相关的血管炎除累及小动脉外，还可累及中等或大动脉，形成动脉瘤，动脉瘤破裂可威胁生命。本例患者在无外伤情况下出现腹部剧烈疼痛，行腹部CT检查发现肾周血肿，CTA检查发现肾内多发强化影考虑肾内多发动脉瘤可能；进一步行选择性肾动脉造影检查示双肾多发性动脉瘤，因此，临床医师必须提高警惕，如MPA或GPA患者出现急性腹痛、Hb下降，需考虑肾动脉瘤自发破裂出血的可能，需尽快完善相关检查，以避免漏诊和误诊。

患者肾功能急剧减退原因分析 该患者以发热，肺部多发性结节起病，病初尿检及肾功能检查均正常。而本次入院前半月，出现SCr进行性升高，伴尿量减少，尿检出现蛋白尿与镜下血尿，但病程中未出现肉眼血尿。患者肾功能急剧恶化考虑与以下因素有关：（1）GPA导致的Ⅲ型新月体肾炎。GPA引起的肾脏损害以肾小球毛细血管袢坏死，大量新月体形成为突出表现，导致少尿、无尿及SCr进行性升高。但本例患者在短期内肾功能急剧下降，临床并无肉眼血尿等表现，且对大剂量激素冲击和细胞毒药物治疗反应不佳，并不完全符合新月体肾炎的临床表现和治疗转归，需考虑其他因素加速了肾功能的恶化。（2）药物相关的肾小管间质损害。患者在外院治疗过程中，因长期发热、肺部病变，反复使用多种抗生素及解热镇痛药，需排除药物相关间质性肾炎。但患者在停抗生素治疗半月后才出现肾功能减退，且持续进展，激素等治疗无效，不符合药物相关间质性肾炎的转归。（3）GPA引起的肾内动脉狭窄，肾组织缺血。患者起病初肾功能正常，病程中突发急性肾损伤，短期内肾功能急剧下降，双肾血管造影示双肾内多发性微动脉瘤形成。需考虑肾内动脉瘤引起远端肾动脉狭窄，导致肾组织灌注不足，组织缺血，甚至梗死。文献报道，GPA可侵犯中等大小动脉而导致动脉狭窄，引起肢体或心肌缺血，甚至心肌梗塞［16，17］。本例患者出现双肾内多发性动脉瘤伴破裂出血，因此，未能行肾活检穿刺明确肾小球病变性质。但患者随访2月，经过积极的免疫治疗后，肾功能未能恢复，进一步支持肾动脉狭窄，肾组织缺血在该患者肾功能损伤中起重要作用。

肾动脉瘤破裂出血的治疗 GPA并发肾动脉瘤出血一旦诊断明确，首先要对病情进行充分评估。如已出现低血压休克，需要立即行抗休克治疗，及时输血补液。在血压稳定，病情允许的情况下及时行肾动脉造影，明确有无活动性出血。如仍存在活动性出血，需行弹簧栓或明胶海绵栓塞。本例患者行造影检查时发现右肾内多个小动脉瘤破裂，且有活动性出血，予以明胶海绵颗粒栓塞及输血支持治疗挽救了患者生命。GPA原发病治疗与其他ANCA相关性血管炎相同，主要是激素＋细胞毒药物，半数患者肾功能可保持稳定。该患者经栓塞治疗，出血停止后予甲泼尼龙冲击和环磷酰胺治疗，血管炎病变得到控制，但肾功能未能恢复。

小结：GPA属于小血管炎，临床上很少累及中动脉，如果中动脉受累也可形成动脉瘤。当GPA患者在疾病活动期出现原因不明的腹痛时，临床医师要警惕GPA合并腹部血管，特别是肾动脉瘤自发破裂的可能。腹部B超和CT扫描有助于明确是否出现肾周血肿。经皮穿刺选择性肾动脉造影可显示动脉瘤的部位、数目、大小及有无活动性出血，不但可以确诊，而且能对破裂的或有潜在破裂危险的肾动脉瘤予以栓塞处理，是诊断与治疗的首选。

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Renal aneurysm in patients w ith granulomatosis polyangiitis

LIShijun，XU Shutian，JIAO Chenfeng，TU Yuanmao，LIU Zhihong
Research Institute ofNephrology，Jingling Hospital，Nanjing University Clinical School ofMedicine，Nanjing 210016，China

A 46-year-oldmanpresented with fever，bilateral pulmonary nodular infiltrates for3 month，and oliguric renal failure for15 days.The urine analysis revealed proteinuria and haematuria，and PR3-ANCAswere positive detected by ELISA.He complained of a sharp pain with sudden onset in his right side，and a drop in haemoglobin developed in the subsequent hours.Abdominal CT scan revealed a large right-sided perinephric haematoma.A selective arterial angiography showed multiple impressive aneurysms in renal arteries，active bleeding was present in right.The final diagnosis was granulomatosiswith polyangiitis and rupture of renal arterial aneurysm.

granulomatosiswith polyangiitis renal aneurysm

2013-09-12

（本文编辑 凡 心）

南京军区南京总医院全军肾脏病研究所（南京，210016）