TACE联合RFA治疗原发性肝癌的临床疗效

王 华，王颖超，厚瑞萍，张梅娟，刘长虹，许翠萍

(山东大学附属千佛山医院，济南250014)

为探讨肝动脉化疗栓塞(TACE)联合经皮射频消融(RFA)治疗原发性肝癌(PHC)的疗效及安全性，2008年3月 ～2010年3月，我院对35例 PHC患者行TACE+RFA联合治疗，并与29例单纯TACE治疗比较，观察患者近期疗效及生存期。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料 同期本院收治PHC患者64例，男50 例、女14 例，年龄(50．9 ±9．5)岁;患者均经临床表现、生化及CT检查确诊为PHC，并排除其他恶性转移性肿瘤。具体选择标准为:①由于各种原因不能行手术切除者;②非弥漫性肝癌，经CT或DSA检查证实肿瘤数目不超过4个，最大肿瘤直径不超过10 cm;③患者一般状况好，KPS≥70分;④肝功能Child-Pugh分级属A级或B级;⑤不伴有下腔静脉或门静脉癌栓(PVTT);⑥未发现肝外转移，无黄疸、腹水;⑦治疗方案征得患者及家属知情同意。64例中，HBsAg阳性5例、阴性59例，Child-Pugh分级A级41例、B级23例，肿瘤单发44例、多发20例，肿瘤长径≤5 cm 12例、＞5 cm 52例，血清AFP≤400 ng/mL 41例、＞400 ng/mL 23例，Okuda分期Ⅰ期43例、Ⅱ期21例。64例随机分为TACE+RFA联合治疗组35例(观察组)和单纯TACE组29例(对照组)，两组临床资料比较无统计学差异(P＞0．05)。

1．2 方法

1．2．1 治疗方法 两组均先行 TACE治疗2～3次，间隔2周对观察组定位开始RFA治疗1～2次，治疗前做好各种术前准备。①TACE治疗:采用Seldinger法，经皮股动脉穿刺，导管选择性插入肝动脉行DSA造影了解肿瘤的大小、位置、供血动脉、肿瘤血管分布、有无动静脉瘘等，使用微导管超选择性插入靶血管，并经导管缓慢注入超液态碘化油5～20 mL+MMC 4～10 mg+CBP 25～100 mg+E-ADM 10～30 mg混悬液，药物剂量根据病灶大小及患者肝功能状况确定。栓塞后再次造影显示肿瘤血供中断，拔除导管鞘，穿刺部位加压包扎。术后定期监测肝肾功能、AFP及CT等，间隔3～4周重复治疗1次。②RFA治疗:观察组TACE治疗结束后2周复查CT，观察碘油沉积及肿瘤血供阻断情况，再行RFA治疗。根据CT所示肿瘤位置，患者取适当体位，超声定位选择穿刺点、进针方向和进针深度。局麻下经皮肝穿刺至肿瘤中心，根据肿瘤大小和形状布针，选择相应的消融功率，逐步展开消融针至合适直径进行消融，每次消融时间为10～15 min。对直径≤3 cm的小病灶采取单点单次治疗，对直径＞3 cm的病灶采取多针、多点、由深至浅多层面叠加治疗。

1．2．2 随访与疗效观察 采取电话随访与门诊相结合的方式，以第1次TACE治疗为起点，至2013年3月为观察终点，或以死亡或随访截止时间为终点。全部治疗结束后，定期复查血常规、血生化、AFP、CT，观察病情变化情况。按照WHO实体肿瘤疗效报告标准评定近期疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，有效率(RR)以CR+PR计算，以3年内生存率评价远期疗效，生存时间自第1次TACE开始计算。

1．2．3 统计学方法 采用SPSS17．0统计学软件，计量资料以¯x±s表示，组间比较采用t检验;计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验;应用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-Rank检验比较两组生存率差异。P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组近期疗效比较 观察组RR为77．1%，对照组为51．7%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4．542，P ＜0．05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较［%(例)］

2．2． 两组生存率比较 随访时间至2013年3月，未出现因治疗导致死亡的病例;死亡原因主要为肿瘤未控制引起的肝癌破裂出血、远处转移、肝功能衰竭及门脉高压导致的上消化道大出血等。观察组1、2、3 年生存率分别是 79．7%、52．3%、23．0%，中位生存期为25个月，平均生存期为24．8个月。对照组 1、2、3 年生存率分别为 59．4%、20．3%、6．8%，中位生存期为15个月，平均生存期为16．5个月。采用Log-Rank检验，两组生存率有统计学差异(χ2=6．827，P ＜0．05)。两组生存曲线见图 1。

图1 两组生存曲线比较

2．3 不良反应 两组均出现与治疗相关的不良反应，主要表现为发热、消化道反应(腹痛、纳差、恶心、呕吐)、一过性肝功能损害和骨髓抑制等，经退热、保肝、护胃、升白细胞等积极治疗后均逐渐缓解。两组不良反应发生情况见表2。

表2 两组不良反应发生率比较［%(例)］

3 讨论

肝癌的非手术治疗主要包括TACE、放射治疗、免疫治疗、射频消融、海扶刀、氩核刀及无水酒精注射等，其中TACE是非手术治疗中、晚期肝癌的首选方法［1］。TACE治疗通过碘油栓塞靶血管，阻断肿瘤血供，使肿瘤区域发生选择性缺血、坏死，同时经肝动脉注入化疗药杀死癌细胞。由于局部化疗药浓度较高，避免了全身大剂量用药和首过清除效应，降低了化疗不良反应。此外，由于肿瘤血管栓塞，血流相对缓慢，延长了药物作用时间，一定程度上也增强了治疗效果。同时TACE治疗可刺激机体的免疫反应，起到抗肿瘤协同作用［2］。但是，由于肿瘤供血的双重性、侧支循环形成、栓塞不完全或栓塞血管再通等原因，单纯TACE治疗肝癌，肿瘤完全坏死率仅为20%，特别是在肿瘤与正常肝组织交界处，残留癌细胞仍保持活性［3］，极易引起复发。临床研究还发现［4］，TACE术后患者外周血中血管内皮生长因子表达上调，也可能促进肿瘤血管再生成，导致肿瘤复发。本文单纯TACE治疗组RR以及1、2、3年生存率与文献报道相一致［5］，说明TACE可明显延长PHC患者的生存期。

肝癌细胞对热的耐受能力比正常组织细胞差，局部加温至39℃可使肿瘤细胞停止分裂，达到41℃可杀死癌细胞或引起DNA损伤。通过特制的射频能激发组织细胞进行等离子震荡，离子相互撞击产生热量可使温度达80～100℃，组织脱水导致局部凝固性坏死，同时肿瘤周围血管凝固形成反应带，不能继续向肿瘤供血，有利于防止转移［6］。本文联合治疗组RR以及1、2、3年生存率均较单纯TACE组明显提高，其原因为:①RFA通过离子震荡产热，直接引起肿瘤细胞凝固性变性，协同TACE直接引起肿瘤细胞坏死;②肿瘤组织坏死吸收后成为内源性致热源［7］，激发机体抗肿瘤免疫功能;③肿瘤热消融治疗后合成一种应激性蛋白——热休克蛋白HSP70［8］，增强肿瘤特异性抗原提呈作用;④高温灭活的肿瘤组织因其细胞免疫表型变化而产生瘤苗作用［6］，刺激机体产生特殊的抗肿瘤免疫效应。此外，肿瘤组织的灭活解除了机体的免疫抑制，患者全身情况的改善也有助于免疫功能的恢复。

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