质子泵抑制剂对PCI术后氯吡格雷抗血小板作用的影响

1 资料与方法

1．1 临床资料选择同期在我院心内科接受PCI手术的急性冠状动脉综合征(ACS)或严重冠状动脉粥样硬化的患者336例，其中男230例、女106例，年龄(64．6±11．5)岁。其中 ACS 231 例、慢性冠状动脉疾病105例。纳入标准:①年龄50～70岁;②血小板计数和功能正常，凝血机制正常;③无重症感染性疾病;④血压90～140/60～90 mmHg，脉压差＞30 mmHg。排除标准:①消化系统疾病;②充血性心力衰竭;③血液系统疾病;④代谢系统疾病;⑤各种恶性肿瘤及影响健康的良性肿瘤;⑥有胃、肾、脾等重要内脏器官切除手术史;⑦近期服用过比伐卢定或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂。

1．2 治疗方法所有患者PCI术后当日均口服氯吡格雷(商品名:波立维)负荷量600 mg及阿司匹林(商品名:拜阿司匹灵)负荷量500 mg，随后给予氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d的双重抗血小板治疗。将PCI术后可能有消化道出血风险(有胃及十二指肠溃疡病史)的148例患者作为观察组，给予口服PPI类药物，其中122例口服泮托拉唑，14例口服奥美拉唑，12例口服埃索美拉唑。将未服用PPI类药物的188例患者作为对照组。

1．3 血小板聚集率测定采用全血电阻法测定血小板聚集率。在负荷剂量的氯吡格雷服用48 h时采血进行测量，使用590型全血阻抗法血小板聚集仪，将血小板聚集仪加温至37℃后，于反应杯中依次加入血小板样品及生理盐水，搅拌速度1 000 r/min，镍芯搅拌后插入铂丝电极，调零定标，调整好基线后，分别于血小板样中加入诱导剂 ADP 10 μmol/L。血小板被诱导激活后黏附聚集到电极上，导致电阻增大，以增大的电阻表示聚集程度的大小。根据电极之间电流及电阻的变化描绘聚集曲线，记录从开始到结束时血小板聚集率的阻抗变化(Ω)和最大聚集率。以应用氯吡格雷后血小板阻抗变化≤5Ω为正常，以变化＞5Ω为CLR。

1．4 观察指标统计CLR发生例数，计算CLR发生率，分析不同PPI药物与CLR的相关性。

1．5 统计学方法采用SAS9．1统计软件，计量资料比较采用t检验，CLR发生率比较采用χ2检验、Fisher's精确概率法。不同PPI药物与CLR的关系采用单因素方差分析，P≤0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 血小板凝集率对照组血小板阻抗变化为(2．75 ±0．43)Ω;观察组为(2．45 ±0．51)Ω，其中服用奥美拉唑、埃索美拉唑者为(3．00±0．94)Ω，服用泮托拉唑者为(2．33±0．65)Ω。对照组与观察组血小板阻抗变化差异无统计学意义(P＞0．05)。

2．2 CLR发生情况两组患者共发生CLR 69例(20．5%)，其中观察组 28 例(18．9%)、对照组 41例(21．9%)，两组CLR发生率差异无统计学意义。

2．3 不同PPI药物与CLR的相关性分析经单因素相关性分析，泮托拉唑与 CLR比值比为0．59，95%可信区间为 0．31 ～1．13，P=0．11;奥美拉唑、埃索美拉唑与CLR比值比为1．84，95%可信区间为0．64 ～5．31，P=0．26。奥美拉唑及埃索美拉唑对CLR影响较大。见图1。

图1 不同PPI药物与CLR的比值比

3 讨论

氯吡格雷是一种新型的噻吩吡淀类衍生物，其主要是通过选择性地阻断血小板膜表面的ADP受体［4］，使与此受体相偶联的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的纤维蛋白原结合点不能暴露，从而间接地抑制Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，使血小板不能进一步相互聚集［6］。氯吡格雷的半衰期为1～2 h，75 mg连续服药 3 ～7 d 后达稳态［5］。但长期、大量服用氯吡格雷可造成胃黏膜损害。PPI类药物为临床上常用的一种抗酸药物，对于有消化道出血风险的患者常在术后加用PPI类药物，以预防消化道出血。新近研究发现［6］，PPI与氯吡格雷合用可能会影响氯吡格雷的抗血小板作用。PPI对氯吡格雷的影响主要通过以下机制:①在酸性环境中药物吸收增加，服用PPI抑制胃酸后可导致氯吡格雷吸收减少;②竞争性抑制CYP酶，PPI在肝脏中的氧化代谢是由特异性或选择性CYP同功酶来催化的［7］，CYP2C19在氯吡格雷的活化中有重要作用，抑制CYP2C19活性会影响氯吡格雷活化。但本研究发现，应用与未应用PPI患者血小板阻抗变化的差异无统计学意义，服用奥美拉唑、埃索美拉唑者与服用泮托拉唑者血小板阻抗的差异也无统计学意义，提示PPI类药物并不会显著减弱氯吡格雷的作用。考虑可能与以下原因有关:①代谢酶的基因多态性对氯吡格雷的药理学及临床药效学均有影响。氯吡格雷的氧化过程需要多个CYP同工酶如CYP3A4、CYP3A5、CYP1A、CYP2B 等［8］，如果其他同工酶的效率较高，氯吡格雷则完全可能通过其它酶的代谢转化为活性产物［9］。② 肝脏中 CYP3A4和CYP2C19表达丰富，标准剂量的PPI与氯吡格雷的血药浓度达不到CYP3A4和CYP2C19的饱和浓度，使得PPI对氯吡格雷的代谢影响有限［10］。但本研究发现，服用泮托拉唑和奥美拉唑/埃索美拉唑相比，CLR的发生情况有明显差异，说明PPI有可能影响氯吡格雷的抗血小板作用，是产生CLR的原因之一，这是因为PPI代谢方式不同，对氯吡格雷的疗效具有差异。其中泮托拉唑对氯吡格雷的影响要小于奥美拉唑/埃索美拉唑，这是因为主要是托拉唑代谢与奥美拉唑和兰索拉唑不同，其在代谢过程中有一个转硫基作用且对CYP450依赖性酶的亲和力低，特别是对 CYP2C19抑制作用远低于其他 PPI［11］。但应该认识到CLR与氯吡格雷在体内的复杂的代谢过程相关，即任何环节的改变均可以导致CLR抵抗的发生，其中包括基础血小板反应性、伴随的疾病状态、药物剂量偏小、依从性不佳、ADP释放增加或其它引起血小板激活途径上调等［12］有关。因此目前还不能确定PPI是产生CLR的惟一原因，PPI对氯吡格雷的影响可能只是产生CLR其中的一个方面，有待进一步的药理学试验证实。对于PPI和氯吡格雷相互作用报道，国外研究较多，Cogent进行了大规模的调查研究［13］，随机选择3 627例接受冠状动脉支架置入术的患者，均给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗，然后随机分为两组，分别应用奥美拉唑和安慰剂，平均随访133 d，结果显示两组中发生心血管事件(心血管原因死亡和心肌梗死)无明显差异，认为氯吡格雷与PPI联用未影响氯吡格雷的抗血小板作用。这与本研究的结果一致。综上所述，接受双重抗血小板治疗的患者同时服用PPI标准剂量时，短期内不影响氯吡格雷的抗血小板作用。但为避免消化道出血风险、减少患者的再入院率和病死率，建议服用氯吡格雷的患者应常规服用PPI类药物(如泮托拉唑)。

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