还原型谷胱苷肽对阿尔茨海默病患者认知功能的影响※

林 静 郭宏伟 张爱军

（1 湖北省武汉市医学会，武汉430014；2 湖北省武汉市武昌医院神经内科，武汉430063）

谷胱苷肽作为脑内最重要的抗氧化剂，具有清除氧自由基、保护线粒体正常功能的作用。还原型谷胱苷肽（GSH）可以通过血一脑屏障，具有促进多巴胺合成底物进入黑质纹状体系统的多巴胺能神经元、发挥神经递质样作用。研究表明GSH对6－羟多巴胺所致的部分帕金森病大鼠模型有治疗作用，对缺血缺氧性脑病患者亦有效[1－2]。与帕金森病和缺血缺氧性脑病一样，阿尔茨海默病患者脑内也存在氧化应激和炎性反应，所以笔者推测还原型谷胱苷肽可以用治于阿尔茨海默病。现将其应用及监测情况，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 86例阿尔茨海默病患者是2010年5月至2012年12月期间，在我院神经内科住院或门诊就诊病例。其诊断符合[3]美国国立神经病语言卒中研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS·ADRDA）中的可能AD标准。排除标准为：①血管性痴呆或其他原因痴呆。②脑外伤后认知障碍。③有癫痫、脑炎、帕金森病等可能引起痴呆者。④叶酸缺乏、维生素B12缺乏、药物滥用和感染等原因所致的痴呆。⑤有严重心、肝、肾疾患者。⑥急、慢性酒精中毒。⑦已明确诊断的癌症患者。⑧近期有炎症性疾病或应用抗炎药物者。

将86例AD患者随机分为两组，观察组46例，男26例，女20例；平均年龄（58.4±7.6）岁；对照组40例，男21例，女19例；平均年龄（59.8±7.9）岁。2组患者在痴呆严重程度、病程、年龄、性别组成、学历等方面差异经检验，无显著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均予以常规指导，口服多奈哌齐片（卫材药业有限公司）5mg每晚一次。观察组在此基本上加服还原型谷胱苷肽片（重庆药友制药有限责任公司）0.4，3／日。总疗程为24周。

1.3 检测指标 用MMSE量表评价两组患者治疗前、后的认知功能。分别于治疗前、后的次日清晨空腹抽取肘静脉血5ml。

1.4 统计学分析 应用SPSS13.0统计软件对数据进行录入和分析，计量资料采用均数±标准差（±S）表示，各组间比较采用t检验，P＜0.05为差异具统计学意义。

2 结果

2.12组患者治疗前、后MMSE评分的比较 2组患者治疗前MMSE评分相当（P＞0.05）。治疗后MMSE评分均较治疗前升高，且观察组治疗后MMSE评分较对照组更高，差异经检验具统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），见表1。

表1 两组患者治疗前、后MMSE评分的变化（±S）

表1 两组患者治疗前、后MMSE评分的变化（±S）

注：b P与同组治疗前以及对照组治疗后比较：P＜0.05，aP与同组治疗前比较：P＜0.01

组别 时间 MMSE评分（分）观察组（n＝46） 治疗前17.2±2.6治疗后 26.8±7.4ab对照组（n＝40） 治疗前 17.0±1.4治疗后 22.4±5.9b

2.3 不良反应 观察组有11例患者出现头晕、胃肠不适、激越等反应，对照组有10例出现上述不良反应，但均较轻微，不影响用药及观察。所有患者均未见肝肾功能异常。

3 讨论

阿尔茨海默病（AD）的主要病理改变为神经纤维缠结、老年斑（SP）和神经元丢失。McGeer等[4]研究表明，免疫反应和炎症反应可能是AD发病机制中的关键环节。近来研究对DA的老年斑提出了神经炎性斑的理论。即老年斑可分为两个类型，一是弥漫性老年斑（DP），另一个是神经炎性斑（NP）。DP正常人脑中也可以出现，NP却不出现在正常人脑中。

老年斑的主要成份是β淀粉样蛋白（Aβ）。Aβ本身也被认为是一种强的促炎因子，它通过级联反应，直接参与脑内的炎症过程[5]。参与患者脑内炎性反应的细胞主要是星状胶质细胞和小胶质细胞，在Aβ刺激下，小胶质细胞激活并释放炎性细胞，如IL－1β、IL6、TNF－β等，后者的过度表达可促成Aβ的沉淀和SP的形成，同时还可诱导NO、补体、氧自由基等形成的增加，进一步作用于胶质细胞或神经元，促进其他炎性因子的产生，导致慢性炎症，这对神经元凋亡与神经变性等有重大影响。

在AD的发病机制中，氧化应激学说也一直备受关注[6]。在健康状态下，机体内活性氧自由基（reactive—oxygenspecies，ROS）的生成与清除维持动态平衡。当ROS的产生与清除出现显著失衡时。ROS对细胞及组织产生一系列损害作用，即氧化损伤。

盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量，作为一种长效痴呆对症治疗药物，其作用机制还包括对肽的处置，神经递质受体或钙离子通道的直接作用[7]。从对照组治疗后的MMSE评分来看，盐酸多奈哌齐片的确能有效提高AD患者的认知功能。而观察组联合应用还原型谷胱苷肽和多奈哌齐片，患者的MMSE评分较之对照组更高，说明还原型谷胱苷肽对AD患者的认知功能的恢复也可能是有益的。

还原 型 谷 胱 甘 肽（Reduced Glutathione Sod－jum：GSH），是人类细胞中自然合成的一种三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有疏基（－SH）。广泛分布于人体各器官内，对维持细胞生物功能，保护细胞膜的完整性有着重要作用，能参与体内氧化还原过程，能和过氧化物及自由基本结合，以对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞膜中含巯基的蛋白质和含巯基酶不被破坏，同时还可对抗自由基对重要脏器的损害[8]。所以服用还原型谷胱苷肽可以防止AD患者体内的SOD过度消耗，减少血清MDA浓度。但长期用药的具体疗效有待进一步研究。

[1]罗蔚峰，包仕尧，刘春风，等.还原型谷胱苷肽治疗帕金森大鼠模型的实验研究[J].临床神经病学杂志，2006，6（19）：442－443.

[2]Hoskison MM，Yanagawa Y，Obata K，etal.Calcium dependent NMDA induced dendritic injury and MAP2loss in acute hippocampal slices[J].Neumscience，2007，145（1）：66.

[3]Parsons CG，Danysz W，Quack G.Memantine is a clinically well tolerated N－methyl－D－aspartate（NMDA）receptor antagonist－a review of preclinical data[J].Neuropharmacology，1999，38：735－767.

[4]MeGeer EG，MeGecr PL.The importance of inflammatory mecha－nisms in Alzheimer＇s disease[J].Exp Gerontol，2008，23（4）：474－483.

[5]陈祥，钟翎.阿尔茨海默病中B淀粉样蛋白神经毒性作用研究进展[J].中国神经精神疾病杂志，2008，34（5）：315－317.

[6]Deshpande A，Mina E，Glabe C，etal.Different conformations of amyloid beta induce neurotoxicity by distinct mechanisms inhuman cortical neuonsIJJ.Neurosci，2006，26（22）：6011－6018.

[7]王雪笠，吕佩源，于曾洋，等.盐酸多奈哌齐对血管性痴呆小鼠认知功能及P300电位的影响[J].中华老年心脑血管病杂志，2008，10（3）：222－224.

[8]VairettiM，Ferrigno A，Rizzo V，etal.Liver damage during ischemia／reperfusion and glutathione：implications for potential organ donors[J].Transplant Proc，2007，39（6）：1768－1770.