大肠埃希菌耐药性与抗菌药物使用量的相关性分析

展冠军，缪玉山，詹 莹，厉伟兰

大肠埃希菌耐药性与抗菌药物使用量的相关性分析

展冠军，缪玉山，詹 莹，厉伟兰

目的 研究大肠埃希菌在医院严格执行抗菌药物使用管理前后的耐药性变迁，探讨耐药性与抗菌药物使用量的相关性。方法 以半年为统计时间段，采用回顾性调查方法，分别统计医院2009—2011年10种抗菌药物用药频度 (DDDs)和大肠埃希菌的耐药率，采用SPSS 18.0统计软件对大肠埃希菌的耐药率和抗菌药物DDDs进行相关性分析。结果 对于大肠埃希菌，只有亚胺培南 (IMI)始终保持高度敏感性，哌拉西林他唑巴坦 (TZP)耐药率下降较大。头孢曲松 (CTR)、氨曲南 (AZM)DDDs与其耐药率中度相关 (r=0.755、0.599)，头孢他啶 (CAZ)DDDs与大肠埃希菌对TZP、环丙沙星 (CIP)、左氧氟沙星 (LEV)耐药率高度相关 (r=0.935、0.896、－0.857);头孢吡肟 (FEP)，CIP DDDs与大肠埃希菌对CAZ、FEP、AZM耐药率高度相关 (r=0.897、0.852、0.951，0.882、0.842、0.923);TZP，庆大霉素 (GEN)DDDs与大肠埃希菌对TZP耐药率相关 (r=0.982，－0.369)。结论 细菌耐药率与抗菌药物使用量存在相关性，提示临床应合理使用抗菌药物，减少或延缓耐药菌株的产生。

大肠埃希菌;耐药性;用药频度;相关性分析

近年来，由于抗菌药物的耐药问题日趋严重，卫生部、省卫生厅以及各级医疗机构都规定了抗菌药物的使用管理制度。为了观察该制度的成效，通过调查医疗机构控制抗菌药物使用管理前后细菌耐药性的变化，分析其耐药率与抗菌药物使用量的关系显得尤为重要［1］。本研究通过对我院2009年1月—2011年12月临床分离率较高的大肠埃希菌的耐药性及10种抗菌药物使用量进行统计分析，探讨大肠埃希菌的耐药率与抗菌药物使用量之间的相关性，证明我院自2010年下半年实施严格控制抗菌药物的使用管理后，耐药率明显放缓，表明该项制度具有较好的效果。

1 资料与方法

1.1 菌株来源 2009上半年至2011年下半年我院住院患者的各类临床标本分离而得的大肠埃希菌，菌株耐药数据均每半年汇总一次。

1.2 仪器和试剂 法国梅里埃公司生产的Vitek－2 Compact全自动微生物鉴定药敏检测系统仪。

1.3 研究方法 细菌的分离培养按照全国临床检验操作规程进行［2］，以及Vitek－2 Compact仪抗微生物药物敏感性试验操作方法，仪器自动分析抗菌药物最小抑菌浓度 (MIC)。药敏结果判定符合美国临床实验室标准化委员会 (CLSL)2009年版、2010年版、2011年版标准。对于同一例患者多次培养出不同菌株的情况，要分析不同菌株所有的耐药结果;删除同一例患者多次培养出同种菌株的情况。质控菌是大肠埃希菌ATCC25922。

1.4 抗菌药物使用统计 从我院药品管理系统查取2009年上半年至2011下半年住院患者注射用抗菌药物使用量，与菌株耐药数据同步按照每半年汇总一次。成人限定日剂量 (DDD)采用WHO推荐的DDD值 (http://www.whocc.no/atcddd)，若药物未被收载则参照《新编药物学》(第16版)和药品说明书确定。某一时期某药用药频度 (DDDs)=某药某一时期销售总量 (g)/该药的DDD值。某药某一时期销售总量是指对同一品种、不同规格、不同厂家，分别计算半年间其销售总量 (g)，最后求和得到该品种销售总量 (g)。DDDs可反映药物的用药频度和用药结构变化，该值越大，反映医生对该药的选择性倾向越大。

1.5 统计学方法 采用WHONET 5.3软件及SPSS 18.0软件进行统计学分析。通过SPSS 18.0软件对3年以来每半年细菌耐药率与抗菌药物的DDDs值的相关性进行统计分析。计算出细菌耐药率与抗菌药物DDDs值之间的Pearson相关系数r，r＞0.8认为它们两者之间具有较强的相关性;r＜0.3认为它们两者之间的相关性较弱。对相关系数r作统计检验，P＜0.05代表该相关性具有显著线性关系［3］。

2 结果

2.1 抗菌药物使用情况 亚胺培南西司他丁在2009—2011年的用药量呈上升趋势。庆大霉素、左氧氟沙星的用药量3年间变化不大。其余7种抗菌药物 (除头孢他啶外)的用药量在2009—2011年有共同特征:2009—2010年呈上升趋势，2010年上半年或下半年用量达到最高峰，2011上半年或下半年用量快速下降。2009—2011年10种抗菌药物的DDDs见表1。

2.2 大肠埃希菌耐药率的变化 2009—2011年每个半年度以来，大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率明显下降，对亚胺培南西司他丁始终保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均检出耐药菌株。头孢他啶、头孢吡肟的耐药率下降趋势较为明显。庆大霉素、左氧氟沙星的耐药率各半年度基本保持有限波动。头孢唑林、头孢他啶、头孢曲松、氨曲南、环丙沙星的耐药率在2010年下半年达到顶峰，均超过70%，2011年上半年、2011年下半年逐渐下降，头孢唑林、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南在2011年下半年的耐药率下降到3年来的最低点。2009—2011年大肠埃希菌耐药率变化见表2。

2.3 抗菌药物DDDs与大肠埃希菌对其耐药率的相关性 对每一种抗菌药物的耐药率和其DDDs进行相关性分析显示，大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦、头孢曲松、头孢吡肟、氨曲南的耐药率与其DDDs存在相关关系。大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与其DDDs呈弱负相关 (r=－0.369，P＞0.05)外，其余为正相关。大肠埃希菌对头孢吡肟的耐药率与其DDDs呈强正相关 (r=0.852，P＜0.05)，差异有统计学意义;对头孢曲松 (r=0.755，P＞0.05)、氨曲南 (r=0.599，P＞0.05)的耐药率与其DDDs呈中等相关，差异无统计学意义。抗菌药物DDDs与大肠埃希菌对其耐药率的相关性见表3。

表1 2009—2011年10种抗菌药物的DDDsTable 1 DDDs of 10 kinds antimicrobials from 2009 to 2011

表2 2009—2011年大肠埃希菌耐药率变化〔n(%)〕Table 2 Drug resistance of escherichia coli from 2009 to 2011

表3 抗菌药物DDDs与大肠埃希菌对其耐药率的相关性 (n=6)Table 3 Correlation between DDDs of antimicrobials and resistant rates to antimicrobials

2.4 抗菌药物DDDs与大肠埃希菌对其他抗菌药物耐药率的相关性 分别检测1种抗菌药物DDDs与大肠埃希菌对其他9种抗菌药物耐药率的相关性，结果显示:头孢他啶DDDs与大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率高度相关，与对左氧氟沙星的耐药率呈负相关 (r=－0.857，P=0.029)，与对环丙沙星的耐药率呈正相关 (r=0.896，P=0.016)，与对哌拉西林他唑巴坦的耐药率呈正相关(r=0.935，P=0.006)，差异均有统计学意义。头孢吡肟DDDs与大肠埃希菌对头孢他啶、氨曲南的耐药率高度相关，与对头孢他啶的耐药率呈正相关 (r=0.897，P=0.015)，与对氨曲南的耐药率呈正相关 (r=0.951，P=0.004)，差异均有统计学意义。环丙沙星DDDs与大肠埃希菌对头孢他啶 (r=0.882，P=0.020)、氨曲南 (r=0.923，P=0.009)、头孢吡肟 (r=0.842，P=0.036)的耐药率呈正相关，差异均有统计学意义。庆大霉素DDDs与大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率呈正相关 (r=0.982，P=0.000)，差异有统计学意义。

3 讨论

3.1 我院抗菌药物使用情况分析 2009—2011年6个半年度内，10种常用抗菌药物中庆大霉素、左氧氟沙星DDDs变化不大，但亚胺培南西司他丁3年间DDDs呈上升趋势，其余抗菌药物 (除头孢他啶外)DDDs变化趋势基本相似:2010年达到最高峰，2011年呈下降趋势。出现这种结果的原因可能是:2011年10月14日，继出台被称为“史上最严”的抗菌药物临床管理办法后，卫生部开始在全国范围内对抗菌药物临床应用进行专项整治，设定了严格的抗菌药物管理指标。早在2011年上半年，我省就开展了抗菌药物使用专项整治行动，省卫生厅要求二级以上综合医院，今年内抗菌药物收入占医院药品收入的比例要下降10%以上。2011年5月份，我省下发了“江苏省抗菌药物临床应用专项检查活动实施方案通知”，要求各家医院必须严格控制抗菌药物的采购品种和数量。我院积极响应卫生部、省卫生厅的要求，从2010年下半年开始加强了对医院抗菌药物的使用管理，每个季度分别对门诊、急诊、住院3个部门的抗菌药物使用情况进行统计，对使用数量排序前5位的药物暂停使用3个月，对使用金额、使用数量排名前5位的医生在全院公布名单。

3.2 大肠埃希菌耐药率变化分析 目前已有大量的国内外文献报道抗菌药物的临床用量的变化可能影响细菌的耐药率［4－5］。本研究结果同样显示:大肠埃希菌对头孢吡肟的耐药率与其DDDs呈正相关。头孢他啶DDDs与大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦、环丙沙星的耐药率呈正相关;头孢吡肟、环丙沙星、庆大霉素DDDs与大肠埃希菌对其他抗菌药物的耐药率呈正相关。这与国内报道环丙沙星使用频度可影响大肠埃希菌对其他抗菌药物的耐药率［6］的结果相似。

本研究结果显示，细菌耐药率变迁与某一类别抗菌药物的使用存在相关性。因此，控制性使用抗菌药物是遏制细菌产生耐药性以及恢复药物敏感性的简单易行而又经济有效的方法。实行轮换使用不同抗菌药物，可能是减少细菌耐药率的有效措施之一。轮换使用抗菌药物可以分散抗菌药物选择性压力，但在实践操作上药物轮换的选择与顺序，用药的时间周期，耐药机制相同的同种品种如何安排等问题还不能解答［7］。本研究显示，大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率在6个半年度内分别为:62.5%、32.7%、0.9%、7.3%、3.6%、2.1%，相差悬殊，这可能与从2010年起我院实行轮换使用不同抗菌药物，哌拉西林他唑巴坦分别在2010－7－1至2010－9－30、2011－1－1至2011－3－31、2011－9－1至2011－12－31被停止使用有关。本研究显示，大肠埃希菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与其DDDs呈弱负相关，因此，选择与耐药率增长呈负相关的抗菌药物进行轮换，有助于恢复细菌的敏感性。有文献［8］报道产超广谱β－内酰胺酶 (ESBLs)菌在对第三代头孢菌素耐药的同时对氨基糖苷类、氟喹诺酮类等也耐药。第三代头孢菌素的过度应用是引起细菌产生多种新β－内酰胺酶并导致细菌耐药性的主要原因。这与本研究结果相似。

本研究结果显示，大肠埃希菌对对亚胺培南西司他丁始终保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均检出耐药菌株。孙景勇等［9］在卫生部全国细菌耐药监测网华东地区2006—2007年的耐药监测年度报道中指出，华东地区多所医院出现了耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌及柠檬酸杆菌属中存在质粒介导的KPC－2型碳青霉烯酶。产Bush3组酶 (金属酶)的细菌对亚胺培南等碳青霉烯类耐药，故限制并合理使用该类抗菌药物，是控制细菌产生此类耐药酶的最主要措施。

3.3 控制细菌耐药的临床治疗对策 细菌的高耐药性已是我国目前面临的一个严峻问题。在广谱、强效抗菌药物过度应用的持续压力下易导致细菌变异或继发产生条件耐药菌。开展抗菌药物临床合理应用教育、加强临床抗菌药物应用管理与细菌耐药谱监测、指导临床合理用药已成为当前医疗卫生行业刻不容缓的工作。

医院作为实施控制性使用抗菌药物的最重要的主体，应对住院医师、主治医师、副主任医师、主任医师等开药权限采取分级管理的模式。每一层级的医生被限定了开药的种类，一旦超越了医生级别的用药，一定要向上级汇报，采用三级查房制度，经过开会讨论，最终确定用药方案。临床医生不能依靠经验性用药，必须根据患者症状、体征及血等检查结果，初步诊断为细菌性感染者才能用抗菌药物。作为患者:对抗菌药物要有正确的认识，很多人对抗菌药物使用存在误区，认为抗菌药物是万能的，例如病毒性感冒也要求使用抗菌药物。要提高抗菌药物用药的依从性，有的人使用抗菌药物有了一点效果就停药不但治不好病，即便已经好转的病情也可能因为残余细菌作怪而反弹。作为零售药店:应该严格执行被卫生部门颁发的“限抗令”。从2012年8月1日起，根据规定，金霉素、氯霉素等10多种含有抗菌药物的眼药水，必须凭医生的处方才能销售。

总之，对于抗菌药物的使用一定要理性。坚决要求使用和坚决不使用抗菌药物，都是不理性的行为。该用抗菌药物的一定要用，千万不能因噎废食。抗菌药物的使用是把双刃剑，在杀死部分细菌的同时产生耐药菌，现在细菌的耐药性越来越强、有效药物越来越少，只要我们人人都从思想上重视合理使用抗菌药物，就会在一定程度上降低或延缓细菌耐药性的产生和蔓延。

1 方欢，施惠海，郭水根，等.肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌耐药性与对多种抗菌药物使用量间的相关性分析［J］.中国抗生素杂志，2011，36(10):778－782.

2 中华人民共和国卫生部医政司.全国临床检验操作规程［M］.3版.南京:东南大学出版社，2006:736－753.

3 薛薇.SPSS统计分析方法及应用［M］.北京:电子工业出版社，2006:237.

4 Rybak MJ.Pharmacodynamics:Relation to antimicrobial resistance［J］.The American Journal of Medicine，2006，119(6 Suppl 1):S37 － S44.

5 Slama TG.Gram－negative antibiotic resistance:There is a price to pay［J］.Crit Care，2008，12(Suppl 4):S4.

6 裴保香，罗燕萍，王睿.环丙沙星使用量与大肠埃希菌对其他抗菌药物耐药性的相关性研究 ［J］.中华医院感染学杂志，2005，15(10):1166－1168.

7 何礼贤.优化抗生素治疗:耐药时代抗菌治疗的必然选择 ［J］.临床药物治疗杂志，2009，7(5):1－6.

8 荚恒敏，马玲，张义永.喹诺酮类药物耐药机制及临床用药方案［J］.中国感染与化疗杂志，2009，9(2):154－156.

9 孙景勇，倪语星.Mohnarin 2006—2007年度报告:华东地区细菌耐药监测［J］.中国抗生素杂志，2008，33(10):635－639.

Correlation between Antimicrobial Consumption and Resistance of Escherichia Coli

ZHAN Guan－jun，MIAO Yu－shan，ZHAN Ying，et al.Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，China

ObjectiveTo explore the correlation between antimicrobial consumption and resistance of Escherichia coli.MethodsThe DDDs of 10 kinds of antimicrobials prescribed in our hospital during 2009 and 2011 were retrospectively studied.The DDDs were calculated every half year.The correlation of drug resistance rate of Escherichia coli with DDDs of 10 kinds of antimicrobials was analyzed using SPSS 18.0 software.ResultsE coli maintained a low drug resistance only to IMI.E coli's resistance to TZP decreased greatly，and was moderately correlated with DDDs of CTR and AZM.E coli's resistance to TZP，CIP and LEV was correlated with DDDs of CAZ.E coli's resistance to CAZ，FEP and AZM was correlated with DDDs of FEP and CIP.E coli's resistance to TZP was correlated with DDDs of TZP and GEN.Drug resistance of E coli.was not correlated to other antimicrobials'DDDs.ConclusionResistance rate of E coli is correlated with antimicrobials consumption，indicating proper use of antimicrobials to prevent or reduce bacterial resistance.

Escherichia coli;Drug resistance;DDDs;Correlation analysis

R 378

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2013.02.031

210009江苏省南京市，东南大学附属中大医院

展冠军，210009江苏省南京市，东南大学附属中大医院;E－mail:13776653295@163.com

2012－10－08;

2013－01－30)

(本文编辑:崔沙沙)