不同剂量的甲巯咪唑治疗Graves病疗效的前瞻性研究

陈波 朱常青 李婉媚 孙燕

随着社会进步及国家经济高速发展，社会竞争压力增大，人民生活节奏加快，Graves病发病率逐年升高，2010年我国十城市甲状腺疾病流行病学调查结果显示甲亢患病率为 1.5%[1]，其中Graves病占所有甲亢病因中的 85%，且患病年龄趋于年轻化，已成为当今的常见流行疾病之一。临床上Graves病常规治疗方法有 3 种：口服抗甲状腺药物(ATD)，放射性碘(RAI)，甲状腺次全切除术，由于后两种方法疗程短、治愈率高、复发率低，但甲减发生率高，需长期优甲乐（左甲状腺素片）替代治疗。因此，在我国内分泌科医师推荐大部分Graves病患者首选口服抗甲状腺药物治疗，由于这类药物（咪唑类、硫脲类）属于细胞毒药物，对肝肾功能及血液系统都有影响，少部分患者在治疗过程中出现严重毒副作用而不得不停药，只能选用放射性碘(RAI)或甲状腺次全切除术。怎样选择这类药物最佳剂量并减少其毒副作用，又可最大限度发挥药效作用，是临床内分泌科医师主要研究的课题。有学者提出小剂量甲巯咪唑治疗Graves病，疗效与大剂量甲巯咪唑相当，且毒副作用明显减少，究竟采用哪种剂量，目前尚存不少争议。因此我们采用了不同剂量甲巯咪唑，通过对治疗Graves病的疗效、复发率及药物副作用进行前瞻性对比研究，以探讨发现甲巯咪唑治疗Graves病的最佳剂量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2007年8月-2011年8月确诊Graves病患者 80 例,经详细询问病史,包括既往史、体格检查和相应的辅助检查,排除甲亢危象、甲亢复发者、合并糖尿病、合并肝肾等疾病、血液系统疾病及其他系统严重的原发性疾病患者。根据临床表现，甲功异常（FT3和FT4增高、TSH下降），TSH受体抗体（TRAb）结果以及甲状腺彩超（甲状腺弥漫性肿大伴血流丰富呈火海样）而确诊为Graves病。全部患者均行甲状腺扫描以排除毒性结节性甲状腺肿及高功能自主分泌性腺瘤。其中男 28 例，女 52 例,年龄 16～67 岁,平均年龄(38.83±12.01)岁，病程 20 d～15年,平均病程(12.59±2.67)年。甲状腺Ⅰ度肿大 40 例,Ⅱ度 36 例,Ⅲ度 4 例；伴突眼者 31 例,伴甲亢心脏病 5 例，TSH受体抗体(TRAb)阳性者 68 例。轻度患者 17 例,中度患者 60 例,重度患者 3 例。2 组患者在年龄、性别、病程、身体状况及临床表现等方面比较无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 研究方法 80 例Graves病患者，随机分成甲巯咪唑治疗两组：15 mg治疗组 40 人，30 mg治疗组 40 人，分别给予甲巯咪唑（赛治，德国默克公司生产）15,30 mg/（次·d），早餐前服，治疗 1～2 个月待甲状腺功能FT3、FT4恢复正常，症状减轻，适当减量用药，逐渐每 3～4 周减量甲巯咪唑 5 mg，直至最小维持剂量每日服用 2.5～5 mg维持治疗 1年，最后停药，总疗程两年。病初 3月，每 3 周复查 1 次血常规、肝功能，每 2月复查 1 次甲状腺功能，观察病人有无皮疹及皮肤瘙痒，严重者停药观察。疗程满 2年后停药随访 18 个月观察复发情况。

1.3 评定标准 （1）停药标准：甲亢症状消失，甲功三项正常，TRAb阴性。（2）比较标准：治疗结后比较两组药物的疗效有无差异性，同时对比两组副作用发生率（肝功能，皮肤过敏，粒细胞缺乏）及停药后的复发率，从而决定哪组甲巯咪唑剂量为最佳治疗剂量。

1.4 统计学方法 所有统计分析用SPSS17.0 软件包完成。结果以均数±标准差（±s）表示，其中计量资料两组样本均数采用t检验,计数资料的比较采用χ2检验。P＜0.05 则认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前两组患者的临床资料 两组的年龄、白细胞计数、ALT、AST、TSH均差异无统计学意义，见表1。

2.2 治疗 2年时两组的缓解率及药物副作用发生率的比较 两组的缓解率（甲亢症状好转、FT3、FT4基本恢复正常）无统计学差异。但药物副作用（包括皮疹、白细胞减少、肝功能损害、药物性甲减）发生率两组有统计学意义（P＜0.05）（见表2）。

2.3 治疗 2年停药后两组复发率比较 治疗满 2年后，停药 18 个月时观察两组的复发率,单剂量组 22.5%（9／40），大剂量组 20%（8／40），两组相比无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表1 治疗前两组患者的实验室资料比较

表2 治疗 2年时两组缓解率、副反应发生率比较（%）

3 讨论

Graves甲亢治疗有抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘(RAI)和手术三种传统的治疗方法。ATD治疗是所有Graves病的基础治疗，其作用可逆,不会造成永久性甲减，是惟一不破坏甲状腺滤泡结构的治疗方法，现仍为多个国家首选，在欧洲、亚洲的选用比例均在 77%以上[2]。控制甲亢机制主要是通过抑制甲状腺内过氧化物酶,阻断碘的氧化和甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化过程，阻断甲状腺素的合成和释放,通过免疫抑制作用，最终使TRAb转阴而治愈Graves病。

抗甲状腺药物(ATD)包括咪唑类、硫脲类两种药物。小规模的随机对照研究表明甲硫咪唑优于丙基硫氧嘧啶，可以 1 次/d给药，而丙基硫氧嘧啶需要 1 天多次[3]。有研究表明许多病人 1 次/d给予甲硫咪唑 15 mg[4]。由于患者对甲硫咪唑的依从性好，且每日剂量较低，副作用少，安全性好，药物不良反应为剂量相关性，故FDA建议除妊娠前 3 个月或甲亢危象患者首选丙基硫氧嘧啶外，其他患者均以首选甲硫咪唑治疗为宜[5]。

欧洲一项多中心研究将 313 名Graves病患者随机分为甲硫咪唑 10 mg组和 40 mg组治疗 1年，研究显示两组的缓解率无显著区别，复发率分别为 10 mg组(84／156 例，58.3%)，40 mg组(85／157 例，57.8%)，而小剂量组的风险收益比更佳[6]。Nakamura等[7]对 369 例Graves病患者进行一项 12 周的随机、对照、前瞻性研究，发现不同剂量MMI（甲硫咪唑 15 mg 1 次／d，30 mg 1 次／d和 10 mg 3 次／d）治疗疗效没有明显差别，但在不良反应方面，尤其是肝损害的发生率，30 mg／d MMI治疗组明显高于 15 mg／d组。本研究发现两组的缓解率（甲亢症状好转、FT3、FT4基本恢复正常）无显著性差异，但 15 mg／d MMI治疗组药物副作用（包括皮疹、白细胞减少、肝功能损害、药物性甲减）发生率要明显少于 30 mg／d MMI治疗组（P＜0.05），和以上Nakamura研究结果相似。由于ATD治疗Graves病停药后的复发多在 18～24 个月,故我们选择治疗满两年后，停药 18 个月为随访时间，发现两组的复发率,单剂量组 22.5%（9／40），大剂量组 20%（8／40），两组相比无明显差异（P＞0.05），这与以上欧洲复发率研究结果一致。

因此，我们提倡非重症Graves病甲亢可以选用小剂量 15 mg/d MMI疗法。但对于甲亢较严重患者，两种不同剂量药物疗效有无差别，目前文献报道不多，有待进一步探讨。此外诸如患者的发病年龄、甲状腺大小、与遗传相关的HLA-DR状况、碘的摄入以及药物疗程、合用左旋甲状腺素、免疫抑制剂等是否影响Graves病的不同剂量药物疗效及复发率，也值得进一步研究。临床医生可根据个体化原则，制定出最佳的ATD治疗方案。相信随着对Graves病发病机制、Graves甲亢动物模型建立和免疫防治研究的不断深入[8],将有可能找到从本病发病的根本环节上进行治疗和预防的关键靶点,进一步改善药物治疗的效果，从而给本病的防治带来新的希望。

[1]高莹，郭晓蕙.Graves病的个体化治疗[J].临床内科杂志，2011， 28（3）：151-154.

[2]王曙.抗甲状腺药物治疗——Graves病治疗的首选[J].中国实用内科杂志，2010，30(1)：95-96.

[3]He CT，Hsieh AT，Pei D，et al.Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves’ hyperthyroidism[J].Clin Endocrinol(Oxf)，2004，60(6)：676-681.

[4]Homsanit M,Sriussadaporn S,Vannasaeng S,et al.Efficacy of single daily dosage of methimazole vs propylthiouracil in the induction of euthyroidism[J].Clin Endocrinol,2001,54(3):385-390.

[5]FDA.Information for Healthcare Professionals-Propylthiouracil-Induced Liver Failure[J].ALERT，2009.

[6]Benker G，Reinwein D，Kahaly G，et al.Is there a methimazole dose effect on remission rate in Graves’disease? Results from a long term prospective study.The European Multicentre Trial Group of the Treatment of Hyperthyroidism with Antithyroid Drugs[J].Clin Endocrinol(Oxf)，1998，49(4)：45 l-457.

[7]Nakamura H，Noh JY，Itoh K，et a1.Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves’ disease[J].J Clin Endocrinol Metab，2007，92(6)：2157-2162.

[8]施秉银.甲状腺功能亢进症的治疗现状与展望[J].西安交通大学学报（医学版），2008，29(4)：361-364.