阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化失代偿

卢婉玲 詹芸 陈月崧 林羡艳

乙型肝炎肝硬化患者失代偿期并发症多，病死率高，有报道 5年生存率仅 14%，有病毒活跃复制的患者病死率更高[1]。拉米夫定是脱氧核苷类抗病毒药物的代表，能有效改善患者的肝功能及预后，但长期使用也存在病毒变异与耐药，停药后病情反复等问题。近年来，本研究采用阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定(LAM)对乙肝肝硬化失代偿期患者进行了随访治疗，效果较为理想，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 资料来自佛山市第二人民医院感染科 2009年1月～2011年3月治疗的乙型肝炎肝硬化失代偿期患者 102 例。男 71 例，女 31 例，年龄 28～67 岁，平均（48.3±5.4）岁。均表现为不同程度的乏力、纳差、恶心、腹胀、双下肢浮肿、腹部膨隆等，腹部B超显示腹腔积液、肝脾肿大、肝硬化。病例均符合《慢性乙肝防治指南》中华医学会 2005 版的失代偿乙型肝炎肝硬化的诊断标准[2]，肝功能失代偿根据Child-Turcotte-Pugh(CTP),评分≥7(B级和C级)或出现门静脉高压的并发症如腹水、上消化道出血或肝性脑病，且符合：（1）HbsAg阳性、HbeAg阳性或阴性；（2）肝脏Child-Pugh评分≥7 分；（3）血清HBV-DNA定量≥ 100 copies/mL；（4）依从性良好。排除标准：（1）合并其他类型的肝炎病毒感染或（和）HIV感染；（2）糖尿病、肾功能不全者、胆汁淤积和酒精性肝硬化等肝病；（3）凝血酶原时间活动度（PTA）≤20%或TBIL≥171 μmoL/L；（4）6 个月内使用过抗病毒药物。102 例患者随机分为A、B两组，两组例数分别为 50、52 例，两组在年龄、性别、病程及实验室指标方面经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均接受谷胱甘肽、胸腺肽、促肝细胞生长素、人血白蛋白等常规保肝、免疫调节、抗纤维化及利尿等对症治疗。A组在此基础上口服ADV(购自江苏正大天晴药业股份有限公司)10 mg／d+LAM(购自英国葛兰素史克公司)；B组常规治疗基础上口服ADV 10 mg/d。48 周后观察并对比治疗效果。

1.3 检测方法 血清乙型肝炎标志物检测应用美国雅培化学发光法；HBV-DNA检测采用核酸扩增荧光法，检测仪为ABI7300，检测值下限为 100 copies/mL，与肝纤维化标志物检测的试剂盒均购自中山大学达安基因股份有限公司；生化指标采用西门子公司AU5400 全自动生化分析仪及配套试剂。以上操作均由专人严格按说明书操作。

1.4 观察指标 肝功能指标：观察丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素、总胆红素(TBIL)、凝血酶原时间（PT）、血清白蛋白（ALB）及肝脏据Child-Turcotte-Pugh(CTP)评分变化情况。

血清学指标：血清HBV-DNA阴转率、HbeAg阴转率和HbeAg/抗-HbeAb血清转换率。

肝纤维化指标：层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)。

药物安全性指标：治疗期间肾功能损害及不能耐受的药物相关副反应发生情况。

1.5 统计学方法 所有数据经SPSS17.0 软件进行统计学处理。定量资料用（±s）表示，组间两样本均数比较采用方差分析，率的比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 102 例接受研究的患者，在 48 周的随访中，A组有 1 例死亡，A组有 2 例死亡。A组与B组入选的失代偿性乙型肝炎肝硬化患者在药治疗后各个检测参数均获得了一定程度的好转(本统计结果不包括死亡病例患者)（表1、表2）。

2.2 抗病毒疗效比较 49 例A组患者抗病毒治疗 48 周后有 53.5%血清HBV阴转，而B组 50 例HBV-DNA阴转率为 33.9%；A组患者HBeAg血清转阴率为 36.5%，B组为 25.6%；发生HBeAg/抗-HbeAb血清学转换率A组为 31.6%，B组为 21.8%。A组均对B组有统计学意义（P<0.05）。

2.3 肝功能、肝纤维化指标、CTP评分等比较 A组和B组各项生化指标、血清白蛋白、CTP评分、肝纤维化指标均比治疗前的差异均有统计学意义(P<0.05)，提示有显著疗效；各组的肌酐与治疗前均无发生显著改变。

表1 两组患者治疗前及 48 周后各项肝功能指标、肝纤维化指标、血肌酐的变化（±s）

表1 两组患者治疗前及 48 周后各项肝功能指标、肝纤维化指标、血肌酐的变化（±s）

组别 例数 时间 ALT（U/L） AST（U/L） TBil（μmol/L） PT(sec) ALB(g/L)A组 49治疗前 93.6±33.1 102.6±28.7 62.1±15.3 17.2±2.2 29.2±6.3 48 周 59.3±29.4 66.3±24.4 35.2±13.7 14.1±1.2 35.2±2.7 B组 50治疗前 96.4±30.7 105.7±25.1 63.5±14.6 17.4±3.1 28.6±6.7 48 周 82.2±30.3 86.3±32.3 42.2±17.1 16.1±1.4 30.2±3.1

续表1

表2 两组患者治疗前及 48 周后病毒复制的变化（±s）

表2 两组患者治疗前及 48 周后病毒复制的变化（±s）

注：各项指标除了血肌酐，A组与B组比较，均有显著区别（P<0.05），血肌酐变化无统计学意义（P>0.05）

组别 例数 时间 HBeAg阳性率（%）HBV-DNA测定(copies/mL)HBV-DNA阴转率（%）HBeAg阴转率（%）HBeAg／抗-HBeAb血清转换率（%）A组 49治疗前 45.3 6.7±0.6 - - -48 周 21.1 2.5±0.5 53.5 36.5 31.6 B组 50治疗前 46.2 6.5±0.7 - - -48 周 30.5 3.4±0.5 33.9 25.6 21.8

3 讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者出现HBV-DNA阳性，ALT 正常或升高均提倡抗病毒治疗而且为关键治疗，目标是通过抑制病毒复制、改善肝功能以延缓或减少肝移植的需求。现时抗病毒药物主要为干扰素和核苷（酸）类似物，干扰素不适于失代偿期肝硬化患者。目前国内已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有 5 种（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯），在选择抗HBV药物时，应当考虑循证医学、经济因素、药物成本、安全性等因素。拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂，随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高(第 1、2、3、4年分别为 14%、38%、49%和 66%)[3-5]，主要是易发生YMDD变异株，耐药不但会抵消之前的临床获益，还会导致疾病进一步进展，失代偿期肝硬化患者病情相对较重，经受不起由于耐药而造成肝功能再次损害甚至有死亡的风险，也会增加后续治疗难度及增加HCC发生的机会，从而限制其长期应用，因此选择抗病毒药物时应选择耐药发生率低的药物。而ADV对病毒的YMDD变异株具有较强的抑制作用，因此也适用于对LAM耐药或不敏感的患者[6-8]，治疗HBeAg阳性者 1、2、3年的耐药率分别为 0%、1.6%和 3.1%[9]，使用大剂量时有一定的肾毒性，主要表现为血清肌酐升高和血磷下降，但每天 10 mg的剂量对肾功能影响较小，虽然发生耐药的情况不多，但其对病毒复制过快的患者疗效较差、抗病毒的疗效不如拉米夫定[10]。对于肝硬化患者单药序贯治疗可能增加耐药风险，联合用药对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV-DNA、促进ALT复常，而且对阿德福韦酯的耐药发生率更低[11-13]。本研究应用ADV和LAM两种药物及ADV单药对乙型肝炎肝硬化患者进行了 48 周的抗病毒治疗，并进行了对比研究，患者肝功能状况均明显改善，而且血尿常规和肾功能比较提示无明显不良反应。长期的大量实验证明，阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙型肝炎可以有效抑制病毒颗粒的产生和加速病态乙型肝炎细胞向正常肝细胞的转换过程，患者发生耐药的的比例也很低，肝功能得到很大改善，肝纤维化、肝硬化的速度被减慢，有效降低了肝癌发生率及病死率，是肝硬化患者适宜的治疗。联合治疗的良好安全性已得到中国《慢性乙肝防治指南》、美国肝病研究学会（AASLD）和APASL指南肯定。本研究结果表明，在 48 周的观察中，ADV+LAM联合抗病毒治疗较ADV单药治疗更能持续改善肝功能，提高生存率，改善患者的生活质量，值得推荐。

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