整体整合生理学医学新理论体系:人体功能一体化自主调控*

孙兴国

人是一个完全独立的有机功能整体。人体的功能实现是一体化自主调控的复杂过程，是各系统间复杂交互联系、相互作用、无穷无尽地交织起来的，不可分割的一幅连续动态的立体画面，需要用整体的、联系的、全面的观点来理解。临床医学及其基础科学都必须“以人为本”。特别是近年来临床广泛开展心肺运动、康复及睡眠监测等，在心血管病的诊治及预后预测等方面，很多呼吸气体交换测定指标显著地优于传统循环功能指标[1-8]。 将心肺代谢等功能一体化自主调控理论与以病人为核心的临床医疗实践紧密结合，实现真正的医学“转化”和“整合”，将是未来医学的发展方向[9，10]。为“抛砖引玉”，本文首次用全文简述耗时近20年初步完成基本架构的“生命整体一体化自主调控:整体整合生理学医学”新理论体系的不同组成部分[11-29]。

1 生命整体一体化自主调控:整体整合生理学概论

1.1 系统生理学理论体系中的某些误区:在对生命认知的知识相对缺乏时，人为地将整体划分为各自独立的功能系统，我们尚能片面地接受。随着科学进步，必然认识到它们的局限性和误区。以传统呼吸生理解释呼吸调控为例，主要的误区有: (1)循环和呼吸等一体化自主调控:呼吸生理学分析呼吸调控时假设血液循环相对稳定不变，即呼吸调控信号从肺经过左心到达动脉的过程和时间延迟均被忽略。实际上，相对于神经、肌肉等信号的快速传递，一个呼吸调控周期中，信号在血液循环系统中运行距离虽短，所用时间远远大于其他部分。(2) 传统呼吸调控分析，都是人为提高或降低调控信号平均值来解释肺通气的升和降。这就没法解释吸气和呼气正反方向如何切换。实际上正常人呼吸时，只要用足够快速的分析装置，动脉血氧分压（PaO2）和二氧化碳分压（PaCO2）一直是在一定范围内上下波动（图1和图2）[11-16]。PaO2和PaCO2调控呼吸不仅取决于平均值高低，其“W”形波浪式升降信息更是生命所必须。这种波浪式升降经左心延迟到达动脉才是吸呼时相自主切换的解释。(3)血液循环功能对呼吸调控的影响被忽略[11-18]。心室没有把全部的，而只是把部分的舒张末期血液射出(射血分数)。假如信号（PaO2和PaCO2）在肺静脉经过左心到达动脉的过程中水平恒定，则心脏功能对呼吸调控无妨。但“W”形波浪式升降的肺静脉信号到达化学感受器过程就会深受左心功能的影响，循环对呼吸发挥决定性调控作用[12-16]。

图1 传统呼吸调控与整体整合生理学呼吸调控的异同。传统呼吸调控主要讨论调控信号被人为地升高和降低时呼吸的改变；而实际上调控信号正常的情况下（围绕黑点的灰色范围，参见图2）如何实现一吸一呼的周期性转换调控极少涉及。1mmHg=0.133 kPa

图2 动脉血氧分压的连续动态变化（非稳态）。动脉血氧分压恒定是一个误解。实际上动脉血氧分压（二氧化碳类似，但反向）正常的情况下并非恒定值，而是随着呼吸节律呈周期性上升和下降。箭头所指在呼吸大波浪中的小波浪是动脉血压在气体化学分析仪上记录到的信号

1.2 整体论加入空间和时间的连续动态平衡理念:新理论体系恢复了原本真实存在的生命调控的整体性和复杂性，加入了空间和时间两个要素，同时分析连续动态自平衡和自稳定的调控过程。新体系区别于传统生理学之处包括:（1）解释了机体呼吸和循环都以“B-by-B” （即肺，“breath-by-breath”，一呼一吸；心脏，“beat-by-beat”，一舒张一收缩，都呈现周而复始的正反方向切换）模式的呼吸[11-13]、血液循环[14-16]、代谢及神经体液[17-19]等一体化自主调控。（2）调控的信号是多种多样多层次的[12,15-19]，但能够在全身均发挥主导作用的、最初始的始动信号是O2和能量物质。CO2（[H+]）及NO,SO,CO等其它分子中的原子“O”来自氧，是全身或局部氧化代谢不同状态化学反应的结果，理论上均非最初始信号。（3）各种信号在人体内永远没有真正稳态，仅是动态趋向于平衡。例如，PaO2（PaCO2和[H+]波形相似，方向相反）随着吸、呼周期和动脉血压随着心脏的舒张、收缩周期均呈现上升与下降[12-15]，且以不同频率交替出现的波浪式变化（图2），PaO2以呼吸节律的较大幅度波浪中尚有心跳节律的上升和下降（图2箭头所示），就是收缩压和舒张压的信号在PaO2测定中的表现。（4）时间和空间的结合:由于机体的组织器官在三维空间的分布不同，各种信号从产生到通过神经体液的传送，以及到达各个效应器之后产生反应的时间都不相同；同一信号在不同部位和不同时间均产生不同的效应，而同一部位在同一时间同时接受不同的信号而产生的效应也不相同（图3）[11-23]。（5）机体功能调控的一体化，在调控中各个功能系统虽分主次，但是绝对地排除了某个甚至某些功能系统的相对稳定与恒定不变，所有系统都是相互影响的和必须的。（6）信号与效应之间关系是非线性的时间和空间多重并存复杂相关关系。（7）调控信号运行环路中的时间延迟相当重要，是生命调控必备条件。（8）整体整合之下的分系统功能虽然否定了各个功能系统独立存在和相对独立调控的可能性，但是限于我们所受的教育和接受的认识，解释生命调控时继续延用呼吸、血液循环、代谢、神经、消化吸收等功能系统的名词。

2 整体整合生理学呼吸自主调控的新解释[11-29]（图4）

2.1 主要功能性调控构架:（1）呼吸吸呼相切换调控信号: PaO2和PaCO2/[H+]（与O2变化方向相反） “W”形波浪式信号不仅是吸呼相切换调控的核心[11-16]，也是机体多功能系统一体化自主调控的核心[11-29]。该信号在体静脉血中呈无显波动的平稳状态。当血液经过肺脏进行气体交换之后，随着血液离开肺泡—毛细血管时间的不同，到达肺静脉和体动脉的信号出现了明显的“W”形波浪连续动态的升降变化[11，12]。（2）化学感受器的分布空间和感受反应时间各异:化学感受器包括存在于颈动脉体和主动脉弓（动脉系统）的快反应（即起反应的时间延迟很短）外周化学感受器和存在于延髓背侧中枢（神经系统）的慢反应（即起反应的时间延迟相对很长）中枢化学感受器[11]。（3）同一个时间段的化学信号分别通过外周（快反应）的化学感受器达到中枢整合结构对下次呼吸进行调控；同时该信号经过延迟到达中枢的化学感受器（慢反应），而对时间延迟之后的那一或者几次呼吸进行调控[11]。

图3 呼吸和循环调控经神经和体液的完整环路示意图。无论呼吸还是血液循环的调控环路都包含了调控信号在循环血液中的运行过程。传统呼吸生理学基本上没有讨论血液循环在呼吸调控中的作用；而实际上呼吸调控信号在循环血液中运行的时间最长（≥2静息心跳），远远长于信号经神经和神经肌肉传输的时间

图4 氧气在呼吸循环调控环路中不同部位的异同和时相位移示意图。调控信号氧气二氧化碳在静脉端基本水平恒定；经肺气体交换后在肺静脉氧分压（二氧化碳反向）波幅最大；主动脉弓和颈等大动脉次之；小动脉再次之；毛细血管动脉端更低；组织波幅很小近于水平

2.2 本次呼吸呼气期肺泡PaO2逐渐降低（肺泡PaCO2反向变化）的信号，约经过两次心跳到达快反应的动脉外周化学感受器，成为下一次呼吸吸气出现的原始引发信号[11,16,19]。

2.3 本次呼吸吸气期PaO2逐渐升高（PaCO2反向变化）的信号，经过两次心跳到达快反应的动脉外周化学感受器，成为本次吸气终止（转入呼气）的原始引发信号。从而实现周而复始的一吸一呼动作[11,18]。

2.4 正常呼吸节律和频率的最重要取决因素是心血管功能[17]，即心血管系统将PaO2（PaCO2反向变化）波浪式升降信号通过离开肺血液经过左心运送到达动脉外周化学感受器部位的时相推移，即肺—动脉循环时间。也正是这一时间延迟为呼吸肌按神经系统指令收缩或舒张，形成胸廓内外压力差，继之实现肺脏吸入或呼出相应容量气体，完成通气过程提供了足够的时间。

2.5 呼吸幅度（深度）和频率的调控模式:上述2.2、2.3和2.4小节描述的通过外周快反应化学感受器为主实现的呼吸调控，幅度和频率均遵循“弱—弱” 和“强—强” 非稳态模式，由这次呼吸诱发下一次呼吸。

2.6 上述快反应呼吸调控是非稳态的，要维持趋于动态恒稳的呼吸模式需要慢反应中枢化学感受器与快反应外周化学感受器相互协同而实现。机体正常时快外周和慢中枢化学感受器配合完成呼吸频率和幅度都呈“中—中”，即动态近于恒定的自平衡模式。

2.7 正是由于“W”形波浪式变化的信号为吸呼切换调控的主体，而左心室是将血从肺静脉转送到体动脉化学感受器的唯一动力来源，因此左心室功能必然影响对呼吸的调控[12,15,16]。

3 神经系统和血液循环在呼吸循环调控过程中的作用模式——“音响系统调控模式”

机体PaO2（PaCO2/[H+]）为核心的调控信号在血液中并非平均水平，其“W”形波浪式信号是血液在肺脏经过气体交换产生，经心脏搏动由循环血液带到不同部位感受器时的时相和作用方式不同，通过神经系统中枢整合之后对心肺发挥的调控。为便于理解整体极为复杂的神经体液调控呼吸和循环的工作模式而采用人造的“音响系统调控模式” 简化类比之（图 5）[18,19]。

图5 音响系统简化类比呼吸调控环路。其中神经系统和血液循环所扮演的作用不同，神经系统部分相当于电信号在线路中的传送，速度快，时间短；血液循环部分相当于声波在空气中的传送，速度慢，时间长

3.1 呼吸肌胸廓肺共同扮演演讲者和喇叭的角色（效应器）。

3.2 由肺通气产生经循环血液带入循环系统的O2（CO2）波浪式信号比作喇叭或者讲话产生的声波信号。

3.3 从肺静脉经左心室到体动脉系统，即肺—动脉循环时间，相当于发出声音经空气到声波播散到麦克风的时间。

3.4 多处外周化学感受器和压力感受器比作能够感受声波的麦克风分布/放置在不同的部位，他们可以将同一声音以不同时相/强度的信号分别收集上传，从而产生立体声音响。

3.5 神经系统的传入和传出纤维分别相当于麦克风和喇叭与音控中心的上传和下传电线。

3.6 中枢神经整合系统相当于音量放大器调控系统。

3.7 中枢化学感受器作用相当于音量调节器的调控旋钮，而对中枢整合的传入/传出敏感性进行平衡调控。

3.8 血液循环转送O2-CO2从肺脏到体动脉系统相当于声音在空气中的传播；而神经系统中电信号的传输速度与导线转送电信号，速度相当快而时相延迟非常短。

4 心肺代谢等功能一体化自主调控的新理论及其证据

4.1 O2和CO（2酸碱度）为一体化自主调控的核心[14]:血液循环的首要目的与呼吸的目的相同，都是向组织运送所需要的O2，同时把代谢产生的CO2运送出体外；机体必然有相应的信号（O2，CO2/[H+]）系统经神经体液同时对呼吸、循环和代谢进行调控，使它们优化匹配，实现机体代谢氧气需供的动态平衡。符合中医“血为气之母，气为血之帅”理念。

4.2 心肺调控的相互联系[11，17，20]:与血压和心率调节相关的压力感受器、上传神经及其调控中枢（即延髓背侧）系统与呼吸化学感受器和调控系统相互重叠、至少互为辅助。法国心血管医生Corneille Jean Francois Heymans (1892-1968)，1938年就是研究心血管压力感受器以发现颈动脉体化学感受器而获得诺贝尔奖，提示压力（物理）和化学感应体系在生物体内的紧密关系。实验室初步记录到的PaO2呼吸节律的低频大波浪中明显看出血压升降的高频小波浪（见图2中的箭头所指），说明体内血压和O2及CO2分压存在某种程度上的相似信号。

4.3 心肺调控体系解剖结构的重合:压力感受器和化学感受器分布位置、向中枢神经系统上传通路及延髓的呼吸和循环调控区在结构位置上完全重合。

4.4 循环调控环路与呼吸调控环路的异同（:1）呼吸调控环路在信号传输时相中，信号在神经系统中的传输非常迅速。以本人静息时心搏量108ml，而总肺（＞1mm）血管容量226ml计,肺动、静脉血管容量相近各占一半，肺静脉血管容量大约等于每搏量，所以肺毛细血管末端血液在第一次心跳结束时仅仅到达肺静脉左心房端，血液第二次心跳完成射血后，该血液才能到达主动脉段。由此解释呼气和吸气的信号切换需要两次心跳以上的时间延迟。正常呼吸时，吸气期呼吸肌主动收缩在较短时间内形成比较大的跨气道压力；而呼气期仅为被动的弹性回缩产生的跨气道压较小，完成同样的潮气量呼气期要长于吸气期。（2）循环（血压）调控环路在信号传输时相中，在左心室收缩，压力上升，主动脉瓣开发到血液被射入主动脉弓，产生血压上升，信号经血液传输距离极短，时间延迟短，所以心率快于呼吸率。因此血压上升和下降而分别诱导产生的心肌舒张和收缩，收缩时压力上升速度快刺激强，迅速引发收缩停止；舒张时血液通过向外周流动而降低压力，压力下降的速率较慢刺激较弱，相对比较长时相才能强大到诱发下一次收缩。

（3）相对而言，呼吸调控环路时相长，呼吸频率慢；而循环调控环路时相短，故心跳频率快。由于呼吸的吸气（呼吸肌收缩）—呼气（呼吸肌舒张）交替转换和心脏的收缩—舒张交替转换模式相同，收缩压—舒张压交替转换的压力波浪信号与上述血液中气体分压波浪信号极为相似只是其中的波动频率快了4～8倍，这样压力波浪信号受到所处吸呼时相而有所不同，可以部分地解释心脏收缩—舒张转换调控受到呼吸影响的机制。

4.5 PaO2（与CO2方向相反）随着吸呼过程逐渐升降通过对肺血管张力/阻力直接调节（低氧收缩高氧扩张）控制左心室回心血容量，从而达到/实现对体循环（血流、血压、心率）的调控。所以，收缩压、心率和自主神经系统张力三个变异性（variability）都随着呼吸节律而改变 (图6)[21]。

图6 正常人循环指标变异性跟随呼吸节律的发生机制示意图。右、左心之间的肺循环血管及其阻力因为肺泡内氧分压随吸呼周期性变化，调节右左心之间的容量平衡，而导致到达左心室的回心血液容量呈现相同周期的增加和减少，以Starling定律表现出每博量、心排量、心率和收缩压的变异性。此外，动脉血氧（二氧化碳[H+]）分压随吸呼周期性变化经外周化学感受器而直接和间接地影响自主神经张力，表现出变异性

4.6 可以合理地解释出生前在妈妈子宫内胎儿不需要呼吸；而出生后必须呼吸，否则死亡。

4.7 可以合理地解释出生后呼吸出现导致心血管结构和功能上的巨大改变的机制[22]。

4.8 以氧气需供平衡和能量代谢来解释运动过程中的血流再分布，和运动肌肉局部血流量高达30～40倍的增加[23]。

4.9 血液循环功能在呼吸（呼吸循环整合）调控中的决定性作用[24-26]:（1）左心室的“混合室”效应和射血分数和心搏量对动脉血液中呼吸调控信号（PaO2和PaCO2-[H+]的波动幅度）的影响（图7）；（2）肺—动脉时间延迟决定吸呼时相的切换；（3）心率/呼吸频率的匹配比值（简称比率4～8:1）的优化机制，参见呼吸和循环调控环路时相性的不同。如果比值=1～2:1，那么一次呼吸的血液进入同一次心跳，结果心室后方的动脉中O2和CO2就呈现真正的水平状态，而不能切换呼和吸。比值过大，则心脏负担相对过重，而非优化。

图7 理论上的左心室的“混合室”效应示意图。 首先以正常呼吸为前提，左心室每搏量和射血分数对氧分压（二氧化碳分压[H+]）”W”波形信号跨左心室转送的影响。左侧以正常每搏量100ml，射血分数75%计算；右侧以心衰每搏量50ml，射血分数25%计算。同样的呼吸肺部波形，与正常对照相比，通过了衰竭的心脏用以触发下次呼吸的动脉氧分压波形幅度明显降低，即触发信号变弱,时间延长

4.10 心肺联合一体化调控在心血管病领域常见的临床证据:（1）心肺运动气体交换测定在心血管病诊治和预后预测领域的重要应用价值[1-8]。（2）左心衰竭病人运动、睡眠甚至静息时潮式呼吸（Cheyne-Stokes呼吸）的机制[1-3，8，27-29]（图8）:①左心室射血分数和每搏量心排量的降低导致血液中呼吸调控信号传输衰减(幅度)和时间延长；②神经系统敏感性代偿性提高；③肺通气（体动脉）与延髓调控信号的时相错位。 （3）监护病房病人循环、呼吸不稳定状态的相互影响和相互转化。（4）肺源性心脏病:初始原发于肺脏的疾病长期得不到有效的纠正从而表现出继发性的心脏功能受损。

图8 左心衰竭病人表现潮式呼吸的机制示意图。用心衰左心室 “混合室”效应使动脉端触发信号变弱和延迟；延髓中枢化学感受器逐渐周期性弱—强交替，且与肺通气和动脉氧分压的强—弱交替呈现明显的“时相错位”。“混合室”和“时相错位相”结合来解释潮式呼吸的发生机制

5 其它系统功能活动的整体整合调控

人体功能一体化自主调控涉及到了所有的系统器官组织细胞及各级功能结构的方方面面，而且它们的功能调控都与上述呼吸循环神经体液存在着直、间接复杂的，反复交错的，互为因果的相互影响。总之，整体生命过程就是以呼吸循环代谢等多系统功能通过神经体液调节下，在消化吸收排泄泌尿等系统协同配合下实现一体化自主调控，从而达到以氧化代谢供能为核心的需/供趋向于动态平衡，却永远没有达到真正平衡状态的动态过程。

6 整体整合生理学医学理论体系的应用价值

独立自主地将“整体整合生物学—生理学—病理生理学—医学”完整理论体系创立起来，以期探索生命的真谛，构建在整体论指导下的现代医学模式，使国人的健康维护和疾病防治得到有利支持，使我国生命科学研究和健康服务水平领先于世界。

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