复治涂阳肺结核患者化疗后2个月末痰涂片阴转与未阴转情况分析

梁冰 何庆秋 黄瑞霞 伍红 欧阳彩虹 何丽燕 彭凤玲 林茵

自新中国成立以来，结核病控制的成绩有目共睹，结核病死亡率由1985年的35/10万降至2007年的15/10万[1]。尽管如此，我国仍是肺结核疫情居高不下的高负担国家[2]。2007—2008年全国结核病耐药基线调查显示，初治涂阳肺结核患者总耐药率为35.2%，复治涂阳肺结核患者总耐药率为55.17%，耐药形势非常严峻[3]。复治涂阳肺结核患者不仅是重要的传染源，而且具有潜在的耐药风险。所以，在复治涂阳结核病患者的化疗中，强化期治疗后2个月末痰菌是否阴转，对选择继续疗程方案和判断预后具有一定的影响。笔者通过对广州市胸科医院第二门诊辖区内登记的131例复治涂阳肺结核患者进行回顾性分析，总结其临床特点，为提高患者治疗后2个月末痰菌的阴转率，更加有效地控制传染源提供依据。

资料和方法

一、资料来源

从2011年1月1日至2012年12月31日，在广州市胸科医院第二门诊登记在册的复治涂阳肺结核患者131例，初诊时间1～3 d内，留取晨痰或即时痰，同时将留取痰进行痰培养，培养阳性标本采用绝对浓度间接法进行耐药性测定。未做痰培养4例，做了痰培养但未做药敏试验者41例(其中流动人口25例，常住人口16例；2个月末痰涂片阴转者34例，未阴转者7例)。未做药敏试验的主要原因为患者的流动性、经济拮据，以及医原性等因素。

治疗后2个月末痰检是指在2个月强化期结束时对送检的晨痰或即时痰进行直接涂片，采用抗酸染色镜检。在131例复治涂阳肺结核患者中，能够按时进行2个月末痰涂片检查者118例(其中77例做了药敏试验)；未按时检查者13例(回乡11例、失去联系2例)。

复治涂阳肺结核患者131例中，男110例，占84.0%；女21例，占16.0%。初治失败24例，占18.3%；复发107例，占81.7%。>60岁老年患者13例，占9.9%；中青年患者118例，占90.1%。

二、方法

1.痰涂片检查：痰涂片检查按照标准化程序操作执行，经抗酸染色后根据标准报告[4]将直接涂片镜下所见分为“+、++、+++、++++”。

2. 耐药及菌型检测：用BACTEC MGIT 960培养基进行结核分枝杆菌培养，做出菌型鉴定及13种抗结核药异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素、环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、克拉霉素、利福布丁、丙硫异烟胺、阿米卡星、对氨基水杨酸异烟肼片(力克菲蒺)的药物敏感性试验，采用绝对浓度间接法，按耐药性标准[4]判断结果。

3. 影响因素的调查内容：将影响复治涂阳肺结核患者治疗后2个月末痰菌阴转的因素分别从5个变量来分析：(1)荷菌量；(2)耐药情况；(3)病灶范围及特征；(4)合并症；(5)既往治疗史。

4.相关定义：(1)复治：因结核病不合理或不规律治疗≥1个月的患者、初治失败和复发患者[5]；(2)单耐药：结核分枝杆菌对一种抗结核药耐药；(3)多耐药：结核分枝杆菌对2种或2种以上抗结核药耐药(同时耐异烟肼和利福平者除外)；(4)耐多药：结核分枝杆菌至少对异烟肼和利福平同时耐药；(5)广泛耐药：在耐多药的基础上，结核分枝杆菌对任意一种氟喹诺酮类药物及3种注射剂(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中任意一种耐药[6]；(6)全敏：结核分枝杆菌对一、二线抗结核药全部敏感。

5.统计学方法：131例复治涂阳肺结核患者的资料均从“中国疾病预防控制信息系统-结核病信息管理系统”数据库中提取，并逐一与病历核实。将患者数据如实录入Excel表。应用χ2检验(美国SAS公司软件)进行统计分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、复治涂阳肺结核患者治疗后2个月末痰涂片阴转情况

本组患者中，治疗后2个月末阴转91例，占69.5%；2个月末尚未阴转27例，占20.6%(表1)。2个月末未阴转者中3个月末阴转者15例，延续到4个月末和5个月末阴转者各为6例。

表1 复治涂阳肺结核患者治疗后2个月末痰涂片阴转情况

二、荷菌量与治疗后2个月末痰涂片阴转及未阴转的细菌学特点及相关因素比较

1. 治疗后2个月末痰涂片阴转患者分析：在131例复治涂阳肺结核患者中，化疗强化期2个月末痰涂片能够如期阴转者91例。其中荷菌量在“+++”或“++++”的患者分别有7、8例；合并糖尿病者有11例；有不规则抗结核治疗史者15例。对一、二线药物全敏感者29例，单耐药9例，多耐药3例，耐多药16例，涂阳培阴22例。

2.治疗后2个月末痰涂片未阴转患者分析：治疗后2个月末痰涂片未阴转者27例，其中初诊时痰涂片“+”者12例(44.5%)；“++”者7例(25.9%)；“+++”者3例(11.1%)；“++++”者5例(18.5%)。培养阴性(涂阳培阴)4例，占14.8%(4/27)；菌型鉴定为非结核分枝杆菌者2例，占7.4%(2/27)；菌型鉴定为结核分枝杆菌者21例，占77.8%(21/27)。单耐药0例；多耐药2例；耐多药及广泛耐药14例；总耐药率为80.0%(16/20)。对全部抗结核药仍然敏感者4例，占20.0%(4/20)；有7例因为患者个人原因拒绝进行药敏检测，占25.9%(7/27)(表2)。

三、本组治疗后2个月末痰涂阳患者的相关因素分析

从表2中的比较分析，影响复治涂阳肺结核患者2个月末痰涂片阴转或不阴转的关键因素是耐药情况和是否合并糖尿病，其中单耐药无明显影响(χ2=0.794，P>0.05)。而多耐药(χ2=4.457，P<0.05)或者是耐多药(χ2=5.456，P<0.05)和合并糖尿病(χ2=3.973，P<0.05)，两组比较差异均具有统计学意义。其他变量：荷菌量、病灶的范围、是否有空洞、既往是否规则治疗，两组比较差异均无统计学意义。

讨 论

一、2个月末痰涂片阴转至关重要

现代结核病学研究提示，复治涂阳肺结核患者不仅是重要的传染源，而且具有潜在的耐药风险。要想成功治疗复治涂阳肺结核患者，治疗方案的选择、2个月末痰涂片的阴转尤为关键。涂阳肺结核患者治疗2个月末痰菌阴转率是评价化疗效果的重要指标之一[5]。本研究显示，2011—2012年所收治的复治涂阳患者中，男性的比率明显高于女性，中青年比率明显高于老年人，复发患者比率明显多于初治失败患者。患者的年龄分布特点，可能是老年患者生活较安定且有规律、能重视自己的疾病、依从性好、能按时规则服药；而中青年患者由于工作、生活压力，以及居住地的流动性问题，对自身的健康不够重视，掉以轻心，依从性差，总有诸多理由和借口不按医嘱坚持治疗所造成的。

二、影响2个月末痰涂片阴转的因素较为复杂

有许多学者认为初治涂阳肺结核患者的荷菌量、病变累及的范围、耐药种数及是否合并糖尿病是影响初治肺结核患者2个月末痰涂片阴转的关键因素[7]。但本研究发现，在复治涂阳的肺结核患者中，2个月末痰涂片尚未阴转的诸多相关因素中，耐药情况及是否合并糖尿病才是最关键的影响因素，耐单药影响不大或者说不是关键因素，而耐药因素中以耐多药或多耐药的影响更为重要。从表2中可以看到在2个月末未阴转的患者中耐多药的比例为最高。由于复治涂阳患者的耐多药和多耐药的情况仍比较严重，因此仍面临耐药结核病的严峻挑战。从本研究中发现，在27例2个月末未能阴转的患者中(7例拒绝做药敏检测)，有4例患者初始痰药敏结果是“全敏”，占20.0%。为什么“全敏”的患者强化期末痰涂片未能阴转？与此同时，在已阴转患者中，耐多药16例(占28.1%)。为什么耐多药患者中仍有一部分患者2个月末痰涂片检查可以阴转？是否与结核分枝杆菌的变异或突变有关？或者还与其他因素有关，值得日后做进一步研究。

表2 不同因素在本组治疗后2个月末痰涂片阴转与未阴转患者中的比较

注a：阴转患者中57例做了药敏试验；未阴转患者中20例做了药敏试验；b：计算的数据为“构成比”

有学者研究认为，影响初治菌阳肺结核强化期痰菌阴转的相关因素中，患者细菌载荷量、病变累及范围等为重要因素[8]。也许这就是复治与初治涂阳肺结核所不同的特点。从理论上分析由于高荷菌量，同时空洞的形成，肺组织血管受到破坏，严重影响了药物在肺组织内的浓度，大大降低了药物的抗菌效果。也就是说，涂阳患者一旦荷菌量达到+++或++++，以及有空洞形成应该引起高度重视。但本研究显示，在复治涂阳肺结核患者中荷菌量、病灶范围、空洞形成并不是影响2个月末痰涂片阴转的关键因素。这可能是因为本研究的例数较少，参比的变量欠严谨造成的结果。所以，在临床治疗中为了巩固疗效并获得理想的转归、避免再次复发，建议在制定化疗方案时将强化期适当延长显得很有必要，减少日后巩固期“复阳”的风险。究竟此建议是否有根据，尚待日后更进一步的观察。本研究发现，27例2个月末尚未阴转的患者多数能在3个月末阴转，最长者延长至5个月末阴转，这提示强化期化疗应该根据实际情况延长至5个月末更为适宜。从表2可以看到，2个月末痰涂片未能阴转者有25例是在初治时规律服药且遵照医嘱停药后复发的患者，占同组的92.6%，是否与个体免疫功能等因素有关，还是与药物的实际效果有关，仍值得笔者以后进行不断探讨。

三、在新形势下更要加强结核病的管理

本研究的2个月末阴转率只有69.5%，离实际要求还有差距，结核病的管治水平有待进一步提高。在中国，糖尿病也属于高负担疾病，糖尿病患者同时合并结核病日益增多[9]。本研究发现复治涂阳2个月末痰涂片未能阴转与糖尿病关系密切(P<0.05)。血糖的控制是否理想，直接影响结核病患者治疗的转归。而且在治疗肺结核的同时，从患者中筛查是否合并糖尿病也显得日益紧迫和必要。

值得注意的是，在131例复治涂阳肺结核患者中，有4例未做痰培养(占3.1%)，做了痰培养但未做药敏试验者有41例(占31.3%)；未能在强化期2个月末进行痰涂片检查者13例(占9.9%)。在做了痰培养而未做药敏试验的患者中，流动人口为25例，常住人口为16例。由于这方面的原因，可能会造成2个月末痰涂片检查未能阴转的数据会更高些。另外，由于流动人口患者的工作性质和在居住地流动性大、经济收入不稳定等因素，要负担一、二线药敏试验的费用(140+280元)比较困难；常住人口患者也有这种顾虑。还有一种可能是医原性的“漏检”，医生未能及时开出检验单或督促不到位。因此，需加强医护人员的责任心，利用宣传教育、追踪随访等一系列手段，提高宣传教育的技巧和方法，重视痰培养和药敏试验，为临床提供诊断和治疗依据。如果结核病防治的免费政策可以放宽至上述人群，笔者认为不做痰培养或不做药敏试验的现象会大大减少，从而有利于肺结核患者化疗方案的选择，减少治疗的盲目性，提高治愈率。结核病的防治，需要政府加大投入，需要防治工作者的辛勤劳动，需要全社会的共同努力。

四、本研究的局限性

由于本研究收集复治涂阳患者的例数有限，变量的设置、选择及分析的角度可能存在一定的局限性。影响复治涂阳患者2个月末痰涂片阴转的因素错综复杂，因此，认真观察患者的治疗效果、细菌学资料和胸部X线摄影表现对于正确分析“涂阳”结果至关重要，在实际工作中有待继续研究和观察。

[1] 白丽琼，肖水源，张贻瑞，等.结核病负担研究进展.中国防痨杂志，2013，35(1)：77-79.

[2] 端木宏谨.21世纪结核病控制与研究工作展望.中华结核和呼吸杂志，2000,23(1)：6-8.

[3] 中华人民共和国卫生部.全国结核病耐药基线调查报告(2007—2008年).北京：人民卫生出版社，2010：24.

[4] 谢惠安,阳国太,林善梓,等.现代结核病学.北京:人民卫生出版社, 2000：179-180，544-560.

[5] 中华人民共和国卫生部疾病预防控制局，中华人民共和国卫生部医政司，中国疾病预防控制中心.中国结核病防治规划实施工作指南(2008年版).北京：中国协和医科大学出版社，2009：55.

[6] 钟球，尹建军，周琳，等.广东省结核病耐药基线调查研究.中国防痨杂志，2011,33(7)：393-399.

[7] 陶波山.涂阳肺结核全程督导治疗2、3、5月末阴转率分析.临床肺科杂志，2012,17(4)：752.

[8] 冼翠平，陈小华，许卓卫，等. 影响初治菌阳肺结核病人强化期痰菌阴转因素研究.中国防痨杂志，2008，30(1)：7-10.

[9] Li L, Lin Y, Mi F, et al.Screening of patients with tuberculosis for diabetes mellitus in China. Trop Med Int Health，2012,17(10)：1294-1301.