痰证与粘附分子在白血病髓外浸润中的相似性初探

杜昊　梁勇

【中图分类号】R515.3 【文献标识码】A 【文章编号】1004-4949（2013）06-07-02

痰证是中医学的重要概念，它既是多种疾病的病理产物，又是导致多种疾病的病理基础。而粘附分子理论为现代分子医学的重要组成部分，粘附分子在疾病的生理、病理过程中具有多方面的作用。肿瘤细胞细胞浸润和转移是威胁肿瘤病人生命的主要因素。现已证实白血病髓外浸润与其细胞粘附因子的表达改变有密切关系。随着中医对治疗白血病髓外浸润研究的深入，发现痰证与细胞粘附因子性质颇多类似。笔者拟从白血病髓外浸润中细胞粘附因子与痰证的相互联系，探讨痰证与细胞粘附因子在白血病髓外浸润中的相关性。

1 中医学关于痰对白血病髓外浸润的认识

白血病属于血液系统恶性肿瘤，白血病髓外浸润属于肿瘤转移的一种表现形式，临床上白血病髓外浸润最常见发生于中枢神经系统和睾丸，现代中医根据白血病的临床特征称之为髓毒，即外界邪毒之气在人体正气亏虚之时乘虚而入，直中于骨髓而发为髓毒，根据中医脏腑理论，因肾主骨生髓，肾主生殖，故白血病髓外浸润最常见于脑和生殖器官。

痰毒流注的病机学说认为，白血病及化疗后正气亏虚，痰湿内生，善于流窜的痰湿与残留之余毒互结，痰毒流注经络、脏腑，阻滞气血，络损血淤而致转移，即所谓“痰随气升，痰随气降”。邪毒流注于五脏六腑之络脉传舍于机体某一局部则成为新的病灶，即形成髓外浸润。故《杂病源流犀烛》谓：“痰之为物，流动不测……上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有。”痰毒流注于不同脏器可发为肝积、肺积，流注于经络而为瘰疬，这和髓外浸润时时痰癖邪毒随气血流动而形成的继发病变之情况相符合。

2 痰证与粘附分子相关性

痰的概念有狭义和广义之分。狭义的痰指咳嗽咯出的痰液，广义的痰还包括无形之痰（内痰）。痰的形成是由于体内水湿不化，津液不布，郁滞不通，凝滞而成；或由于邪热烁津，凝结成痰。它作为一种致病因子，具有易行性（痰随气血无处不到）、易聚性（粘滞易阻塞成块）等病理特点。

中医学中早已有：“痰生百病”、“怪病责之于痰”、“百病兼痰”及“无一病不关乎痰”等论述。痰可以影响脏腑气机升降和气血运行，导致气血凝滞，当病情演变到一定的程度则形成积聚肿块。故在白血病的形成、演变中，应充分重视“痰证”这一病理机制。从痰论治为白血病临证需遵循的一个重要原则。

细胞粘附因子广泛分布于全身各处，作用广泛，具粘滞性、易行性、导致血液粘稠性增大等特点。无形之痰具有隐匿性、多因性、阻遏性，症状的广泛性、怪异性均与细胞粘附因子致使肿瘤转移发病机理极为相似。中医认为，痰为肿瘤的发病病理基础。基础研究发现，化痰药物可以影响白血病细胞表面粘附分子的表达，从而预防白血病髓外浸润。

白血病的发生与痰邪为病有着密切的关系，《丹溪心法》曰：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰”。 沈金鏊《杂病源流犀烛》载：“痰之为物，流动不测，故其为害，上至巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑皆有。”均反映了痰邪为病多变性、多发性的特点。痰浊为邪，其性阴柔，不易速去，一旦与它邪交织为病，其病势缠绵，类似于白血病变化的顽固性。

肿瘤细胞在转移的过程中特有的途径，细胞粘附因子在细胞免疫应答中起重要作用，可通过帮助肿瘤分子逃逸机体免疫机制，促进肿瘤细胞间较弱的同质粘附从而促进肿瘤微栓的形成。中医学则一早明确提出：肿瘤发生转移是在正气亏虚的基础上形成的，《灵枢》曰：“癖而内著，恶气乃起，息肉乃生”。痰湿与残留之余毒互结，痰毒流注经络、脏腑，阻滞气血，络损血疲而致转移，使癌毒流注于五脏六腑之络脉，传舍于机体某一局部则成为新的病灶，即形成髓外浸润。

3 粘附分子与白血病髓外浸润

粘附分子（adhesion molecules，AM）是指介导细胞与细胞间或细胞与基质间相互接触和结合的一类分子，以配体受体相对应的形式发挥作用，导致细胞与细胞间、细胞与基质间或细胞-基质-细胞之间的粘附。参与细胞的信号传导与活化、细胞的伸展和移动、细胞的生长及分化、肿瘤转移、创伤愈合等一系列重要生理和病理过程。白血病原始细胞表达不同的粘附分子，粘附分子在白血病原始细胞同骨髓微环境细胞成分和基质成分相互作用中行使功能，在白血病髓外侵润中发生作用。

3.1 整合素家族： 非活性整合素可以介导细胞粘附内皮，活性整合素可使细胞产生稳定的、紧密的粘附功能。因此在由整合素介导的细胞粘附作用中，整合素的活化是关键环节。Tanaka等[1]认为成人T细胞白血病晚期表现为明显的组织浸润，可能与其产生活性形式的整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）有关。并由此活化整合素功能，产生自发性的穿膜行为[1]。Chen等[2]报道伴有胃肠道侵犯的ATL患者，其白血病细胞高度表达整合素β7，它能与胃肠粘膜内皮细胞上的配体AdCAM-1产生粘附，可能成为白血病胃肠浸润的原因之一。

3.2 免疫球蛋白超家族： 免疫球蛋白超家族黏附分子是一组与免疫球蛋白相似的蛋白质，涉及细胞与细胞之间的黏附作用。Graf[3]等：认为ICAM-1与NCAM-1在正常的免疫调节中起重要作用，并对105例急性髓细胞血病患者进行抗体荧光标记并分类，结果显示二者在单核细胞白血病患者中的表达明显高于正常对照组。Buul[4]认为黏附分子在细胞迁移中不仅是整合素的配体，同时也是细胞迁移启动因子，主要通过激活鸟苷三磷酸酶，改变细胞构架，调节细胞间短暂黏附，发挥其迁移细胞的作用。

3.3 选择素家族： 包括分布于白细胞上的LAM-1（CD62L）、内皮细胞上的ELAM-1和血小板上的GMP-140三类。童秀珍[5]等用流式细胞仪检测83例恶性血液病患者白血病细胞表面CD62L的表达。结果与正常人骨髓单个核细胞相比，急性髓性白血病细胞表面粘附分子CD62L表达下降，急性淋巴细胞白血病细胞CD62L表达增加。从而推测骨髓造血细胞黏附分子的异常表达可能干扰了骨髓造血调控网络，使未成熟的早期幼稚细胞提早释放入血，导致各种恶性血液病的发生。

4 CD44黏附分子家族

CD44是Ⅰ型跨膜蛋白，是多功能的透明质酸受体，亦是主要的细胞表面黏附分子。通过和细胞外基质、生长因子、基质金属蛋白酶相作用，参与白血病细胞的增殖、迁移和浸润。随着研究的深入，发现CD44黏附分子中起主要作用的是變异型CD44，Peterson[6]等认为，CD44高表达于急性髓性白血病，并发现急性髓性白血病转录因子可上调CD44的表达。

5 结语

在肿瘤的侵袭转移研究领域，痰证与细胞粘附因子之间相关性已逐渐明显，中药抗白血病髓外浸润的机理研究取得了一些进展，更为深入性的研究正在进行中。且痰与粘附分子性质颇多类似，如：均分布于全身各处，具粘滞性、易行性、易聚性等特点。因此我们得出痰证与粘附分子理论相关的学说。

研究中药化痰类为主的药物对白血病髓外浸润过程粘附分子表达的影响，将为今后防治白血病髓外浸润确定治疗方案及判断预后提供一定的理论依据。另外，进一步开展以化痰药物为主的复方中药作用的主要靶点的研究，使运用中药抗白血病髓外浸润的机理取得突破性的进展，且为中医理论创新及中医现代化提供积极的思路和借鉴。

参考文献

[1]TanakaY，MineS，FigdorCG，eral Blood，1998.

[2] ChenH，HoriT，MaedaM.Tal JClinImmunol，1999.

[3]M.Graf，S.Reif， K. Hecht，et al. Pfister and H， Schmetzer [J]. Annals of Hematology，2005.

[4] Buul，Jaap，D，et al.Endothelial signaling by Ig-like cell adhesion molecules[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27（9）：1870-1876.

[5]童秀珍，罗绍凯.β2整合素及L选择素黏附分子在恶性血液病表达特征的研究[J].癌症，2000.

[6]Peterson LF，Wang YL，M-C Yan， et al. The multi-functional celluar adhesion molecule CD44 is regulated by the 8；21 chromosomal tranlocation[J].Leukmia，2007，21（9）：2010-2019.