罗格列酮对初发2型糖尿病患者糖脂代谢及胰岛素敏感性的影响

王亚洲 薛城敬 李慧 牛芬 马婷婷 苏言辉

【摘 要】目的：探讨罗格列酮对初发2型糖尿病患者糖脂代谢及胰岛素敏感性的影响。方法：80例2型糖尿病患者，随机分成试验组（罗格列酮组）和对照组（二甲双胍组），每组40人，研究时间16周。观察两组患者治疗前后FBG、HbA1c、心血管危险因子hs-CRP等以及脂肪细胞因子水平和胰岛素抵抗的变化。结果：治疗后，两组患者FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明显降低（P<0.05）。结论：罗格列酮可降低糖尿病患者的血糖，改善胰岛素抵抗；可降低抵抗素、瘦素、hsC-RP的浓度，直接增加胰岛素敏感性。

【关键词】罗格列酮；初发2型糖尿病；糖脂代谢；抵抗素；高敏C反应蛋白

2型糖尿病的发病机制主要包括胰岛β细胞分泌功能缺陷和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）两个方面。而形成IR的机制复杂，虽然进行了大量的研究，但至今其分子机制尚未完全阐明。近年来炎症学说备受关注，认为炎症导致IR是关键因素。机体慢性炎症与脂肪内分泌、氧化应激、免疫系统相互作用，引起IR；而体内炎症介质高敏C反应蛋白可通过脂肪组织分泌的多种激素和细胞因子，包括瘦素、抵抗素等，从而影响胰岛素信号转导，导致IR。随着IR的炎症学说被大家认可，抗炎成为治疗IR、降低血糖的新的治疗方向。研究证实，具有抗炎作用的中药或西药，具有不同程度的改善IR的作用。噻唑烷二酮（TZD）类胰岛素增敏剂罗格列酮钠可降低IR，增强胰岛素敏感性。本文主要研究2型糖尿病患者经罗格列酮治疗后FBG、HbA1c、心血管危险因子hs-CRP等以及抵抗素、瘦素和IR的变化，探讨罗格列酮钠减少脂肪炎症改善IR的机制。

1 对象与方法

1.1 对象 2型糖尿病患者80例，来自2010年6月至2012年6月内分泌门诊，年龄为18-72岁的初发2型糖尿病患者（根据1999年WHO糖尿病专委会报告的诊断标准进行诊断），或已诊断2型糖尿病但至少3个月未治疗的患者；空腹血浆葡萄糖（FBG）：7.0～13.0mmol/L；糖化血红蛋白（HbA1c）介于7%-10%之间；无严重贫血；无其他心、肝、肾等严重疾病；愿意参与本研究，在入选前都签署书面的知情同意书。除外以下患者：1型糖尿病；合并严重急、慢性并发症或需胰岛素治疗的患者；孕妇及哺乳期妇女；有慢性活动性肝病、慢性心衰、慢性肾脏疾病的患者；在研究开始前3个月内曾采用胰岛素治疗的患者；不愿参加本研究的患者。两组患者基线的一般情况差异无统计学意义（P>O.05），有可比性（表1）。

1.2 方法 采用随机、双盲法。所有入选对象随机分成试验组和对照组，每组40人。两组在性别、年龄、体重指数（BMI）、血脂、血压等方面无统计学差异。用药方法及剂量：试验组，罗格列酮钠（商品名：太罗。规格：4 mg/片，四川太极集团涪陵制药厂生产）4mg/d，qd；对照组，二甲双胍0.25，tid。如无特殊情况，不干涉原来的降压、降脂治疗。共随访16周。所有患者在治疗前后均详细测量FPG、FIns、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、HbA1c、BMI、腰围、体重、血脂谱、肝功能、血常规等，以及抵抗素、瘦素、高敏C反应蛋白（hsCRP）等的水平。HOMA-IR=（ FIns×FPG）/22.5。

1.3 统计学处理 所有数据以 表示，采用SPSS10.0统计软件，对治疗前后采用配对t检验。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 两组治疗后FPG、HbA1c值均明显降低（P<0.05），试验组TG、TC、LDL-C下降，HDL-C升高，而对照组不明显（表2）；试验组FIns、HOMA-IR、抵抗素、瘦素、hsC-RP值均明显降低（P<0.05），对照组不明显，两组间比较，试验组更优于对照组（P<0.05）（表3）。

2.2 不良事件 本研究有2例口服二甲双胍出现轻微胃肠道反应，但未退出试验。所有患者均未出现水肿、肝功能异常、贫血等。

3 讨论

罗格列酮是公认的胰岛素增敏剂，主要作用机制是激活过氧化物酶体增值物激活受体γ（PPAR-γ），改善IR，从而降低糖尿病患者的血糖；并且，罗格列酮能降低抵抗素、瘦素、hsCRP等的水平，减轻2型糖尿病发生发展中的炎症反应，降低2型糖尿病患者大血管事件发生的风险。这些脂肪炎症因子的改变直接与组织胰岛素敏感性的改善有关。抵抗素是一种由脂肪细胞分泌的多肽类激素，其作用是对抗胰岛素，使血糖水平升高、脂肪细胞增生而致肥胖。目前认为[1]，抵抗素可能是联系肥胖、IR和2型糖尿病的关键因素。但确切关系有待进一步研究。瘦素是肥胖基因编码的多肽激素，是一种有 167个氨基酸残基组成的蛋白质。近来的学说“胰岛-脂肪细胞轴”认为[2]，胰岛素和瘦素在机体内形成信息反馈环调节能量代谢的平衡，如果这个信息环被打破，即可能导致肥胖型糖尿病的发生。肥胖者大多有高瘦素血症，故推测存在瘦素抵抗。

本研究中，罗格列酮钠治疗2型糖尿病患者，l6周后FPG、HbA1c、FIns、HOMA-IR值明显下降，抵抗素、瘦素、hsC-RP水平下降，胰岛素敏感性显著改善。这些结果与学者应用TZD类药物在胰岛素抵抗细胞模型中的研究相似[3，4]。相关性研究表明，HOMA-IR与抵抗素、瘦素、hsC-RP呈正相关。二甲双胍也有良好的降糖作用，并能改善胰岛素敏感性，但其作用明显弱于罗格列酮钠。

罗格列酮钠组IR改善优于二甲双胍，可能与脂肪重新分布有关。Hiroshi等[5]的研究证实，TZD类药物治疗2型糖尿病可相对减少腹内脂肪而分流到腹部皮下脂肪。关于TZD治疗导致脂肪重新分布的机制，Lefebvre等[6]发现，在BMI≤30kg/m2的个体，其腹部皮下脂肪组织PPAR-γ的基因表达高于腹内脂肪组织，这可造成TZD在腹部皮下脂肪组织的作用增强，从而增强该部位的脂肪含量。腹内脂肪较皮下脂肪有更丰富的血供和神经分布，其脂溶性较皮下脂肪高2～4倍，从而能释放更多的甘油三酯和游离脂肪酸循门脉人肝，高浓度的游离脂肪酸可造成肝脏IR、胰岛素清除减少和高胰岛素血症。同时，体脂分布也影响脂肪炎症因子的表达。

参考文献：

[1] Steppan CM，Bailey ST，Bhat S，et al.The hormone resistin links obesity to dibetes.Nature，2001，409：307-312

[2] Kieffer TJ，Habener JF.The adipoinsular axis：effects of leptin on pancreatic beta-cells.Am J Physiol Endocinol Metab，2000，278：1-14

[3] 陈秋，夏永鹏，邱宗荫.吡格列酮对HepG2胰岛素抵抗细胞模型的药理学评价[J].中国药理学通报，2006，22（2）：248-251

[4] 陈秋，朱玉霞，苏言辉. 吡格列酮对胰岛素抵抗HepG2细胞胰岛素受体底物表达的影响[J]. 山东医药，2009，49（17）：4-6

[5] Hiroshi H，Toshihide K，Yukihiro Y，et a1.Effects of pioglitazone on metabolic parameters，body fat distribution，and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes [J].Metabolism，2002，51（3）：314-317

[6] Lefebvre A M，Laville M，Vega N，et a1.Depot specific differences in adipose tissue gene expression in lean and obese subjects[J].Diabetes，1998，47（1）：98—103