糖尿病前期干预研究进展

赵洪彪　陈清光等

[摘要]糖尿病尤其是2型糖尿病患病人数在世界范围内迅速增加，给社会及家庭带来沉重负担，基于2型糖尿病危险因素的认识，世界上许多国家开展了针对糖尿病前期的干预研究，其中包括生活方式干预、药物干预，本文通过对几个大规模糖尿病前期干预研究的分析，总结成果，分析问题，以更好的发现该领域研究未来的规律。

[关键词]糖尿病前期；生活方式干预；药物干预；中医药

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）09-39-05

随着社会发展带来的人们生活方式的改变，我国糖尿病患病率逐步升高，其带来的负担已经超越单纯的医疗问题而成为我国政府和人民面临的一项重要社会问题。我国一项在2007年6月～2008年8月全国范围内开展的共纳入46239名成年人（≥20岁）的流行病学调查显示，糖尿病患病率为9.7%，糖尿病前期患病率为15.5%，其中有约61.7%的糖尿病男性患者和59.8%的糖尿病女性患者之前未曾得到诊断，而城乡差别显著，这表明，我国仍然处于一个不断发展的糖尿病流行阶段的早期，而随着我国快速进入老龄化社会以及城市化的发展，这种形势将更为严峻[1]。基于此，降低糖尿病发病率已经成为我国医护工作者面临的一项重大课题。而综合分析国内外多项关于2型糖尿病预防的研究发现，在糖尿病前期采用生活干预方式、药物预防方式均可延缓甚至阻止糖尿病前期向2型糖尿病的发展[2-3]。

1 干预对象的筛选

基于现实考虑，对所有人群进行筛选是无法实现的，目前主要针对的是对糖尿病高危人群的筛选。CDS发布的2010版《中国糖尿病防治指南》[4]中认为，年龄、家族史、饮食、社会环境等因素是2型糖尿病的危险因素，该版指南相较于2007版指南[5]对糖尿病高危人群的筛选标准更加详细、严格，其中肥胖标准由07版BMI≥28修改为BMI≥24，更增加了男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm的标准；血脂异常则改为HDL-C≤30 mg/dL及TG≥200 mg/dL；增加了有一过性类固醇诱导性糖尿病病史者及BMI≥30 kg/m2的PCOS患者。值得注意的是，2010版指南

增加了严重精神病和（或）长期接受抗抑郁症药物治疗的患者这一危险因素，显示了精神因素的重要性，亦应为2型糖尿病发生发展的一项独立危险因素[6]。在2010版ADA指南[7]尚包括了HbA1C>5.7%、患有多囊卵巢综合症等危险因素。在筛选方法上，无论CDS指南还是ADA指南都推荐使用FPG及2 h OGTT，ADA指南也将HbA1C纳入了筛选标准， HbA1C检测不必隔夜空腹进行，检测HbA1C使筛查更方便，但是HbA1C易受到其他诸如种族、某些疾病因素影响[8-9]，另外，较高的费用、检测仪器标准化等因素，限制了HbA1C标准推广。

2 糖尿病前期的干预

糖尿病前期即糖调节受损（IGR），包括空腹血糖调节受损（IFG）和糖耐量减低（IGT）及IFG伴IGT三种类型[10]。我国目前所采用的WHO（1999）糖尿病诊断标准[4]：FPG在6.1-<7.0 mmol/L、2 h PG<7.8mmol/L即为IFG，FPG<7.0 mmol/L、2 h PG 在7.8 mmol/L-<11.1 mmol/L即为IGT，2003年ADA将IFG下限切点下调至5.6 mmol/L，扩大了糖尿病高危人群的范围。2010版ADA指南[7]中首次以“糖尿病危险增高类型”（categories of increased risk for diabetes）代替了“糖尿病前期”（Pre-diabetes）这一概念，增加了HbA1C 5.7%～6.4%这一标准，“糖尿病危险增高”这一概念客观的描述了在本阶段向糖尿病、正常血糖的两种转归。IFG和IGT不仅是糖尿病的危险因素，更有研究证实这两者同样增高了患心血管、神经病变的风险[11-14]。

2.1 生活方式干预

2型糖尿病是复杂的遗传因素与环境因素共同作用的结果[15-16]。目前2型糖尿病的遗传因素尚未完全认识清楚，而高热量饮食、缺少运动、肥胖等早已被证实是2型糖尿病的发生的主要环境因素，通过对生活方式的进行干预来预防2型糖尿病的可行性在多个大型研究中已被证实[17-20]。

我国1986年开展的大庆糖尿病预防计划是国际上最早开展的生活方式干预IGT的研究之一，该研究从110 660名参与者中筛选出577名IGT患者，随机将这577名患者分为对照组、饮食组、运动组、饮食+运动组[21]。对照组不进行特殊干预，仅予饮食和运动知识教育；饮食组则限制其每日总热量摄入为25～30 cal/kg，其中碳水化合物、蛋白质及脂肪的摄入分别占总热量的55%～65%、10%～15%及25%～30%；运动组则通过增加活动量来进行干预，要求增加的活动量要大于1～2个运动单位/d；饮食+运动组则综合上述运动组、饮食组的干预措施。至1992年，进行了6年强化生活方式干预，结果对照组、饮食组、运动组、饮食+运动组糖尿病发病率分别为67.7%、43.8%、41.1%以及46.0%，与对照组相比，饮食组、运动组、饮食+运动组等强化干预组分别降低糖尿病发生率33%、47%和38%，各组与对照组有显著差异（P<0.05），而各干预小组之间无显著差异。强化干预组与对照组相比，糖尿病的发生率降低了51%。在其后为期20年对该研究参与者的随访研究中发现，干预组的糖尿病累积发病率为80%，对照组累积发病率为93%，与对照组相比，20年后干预组仍可降低43%的发病率，证明干预停止后20年仍有效[22]。大庆研究是世界上首次严格随机分组的糖尿病预防试验，在国际上首次证明生活方式干预可以有效预防糖尿病，同时该研究也证实了生活方式干预对大血管以及微血管病变有积极影响[22-23]。

芬兰糖尿病预防研究（DPS）[24-25]是一个多中心、随机化、个体化的研究，该研究共纳入522名IGT患者，其中有172名男性和350名女性，平均年龄55岁，平均BMI 31，随机分为饮食-运动干预组和对照组，干预组给予详细的、个体化的建议：脂肪摄入不超过摄入总热量的30%，饱和脂肪酸不超过10%，纤维食物摄入至少15 g/100 kal，每日至少进行30 min的中等强度运动，并定期进行饮食、运动教育。该研究始于1993年12月，至1998年6月，平均随访3.2年。第1年期间，干预组平均体重下降（4.2±5.1）kg，对照组平均体重下降（0.8±3.7）kg，至第2年末，干预组平均体重下降（3.5±5.5）kg，对照组平均体重下降（0.8±4.4）kg，4年后，干预组累积糖尿病发病率为11%，对照组累积发病率23%，干预组的糖尿病风险下降了58%。这些结果证实了通过改变糖尿病高危人群的生活方式，糖尿病是可以预防的。而在研究结束3年后的研究发现，干预组的平均体重仍下降了3.5 kg，FPG、2 h PG、HbA1C也仍有显著的改善[26]。这可能与强化干预期间养成的生活习惯有关。芬兰研究的意义在于证实了在糖尿病高危人群中进行个体化的、持续的、专业化的生活方式干预能有效预防或延缓进展为糖尿病。

美国的糖尿病预防计划（DPP）[27-28]是一项纳入3234例IGT患者的大样本糖尿病预防研究，这些患者被随机分入强化生活方式干预组、二甲双胍+常规生活方式组、对照组，强化生活方式干预组采取控制饮食、增加运动的干预方式，以减轻体重为目的；二甲双胍+常规生活方式组则采取口服二甲双胍结合常规生活方式指导的干预方式；对照组则只给予常规生活方式指导。经过为期平均2.8年的随访，与安慰剂组相比，生活方式干预组和二甲双胍组人群的糖尿病发病率分别降低了58%和31%，显示了生活方式干预效果较二甲双胍显著，在原始研究结束后，研究人员继续对3234例研究对象中的2766例进行了为期7年的继续随访，结果显示，与安慰剂组相比，糖尿病的发病率在生活方式干预组减少了34%，在二甲双胍组减少了18%，生活方式干预组的糖尿病累积发病率仍保持在最低限度。同样证实了生活方式干预在预防糖尿病发生的长期效应。

大庆糖尿病预防计划、芬兰糖尿病预防研究、美国糖尿病预防计划是糖尿病预防研究的里程碑式研究，三大研究均证实了生活方式干预可有效预防糖尿病，其研究成果与来自印度、日本的研究结果相符[29-30]。这些以运动、饮食、减肥为重点的研究取得了令人鼓舞的结果，分析这些研究，对2型糖尿病病因病理的合理认识、科学的研究设计、大量专业人员的投入以及生活方式干预本身的安全性较高是上述研究能够取得成功并影响广泛的重要因素。目前所面临的问题是这些研究所取得的成果能否在现行医疗模式中普遍推广，目前，以社区为中心的糖尿病前期干预研究也已逐渐受到重视。HELP PD研究[31-32]是一项基于社区的生活方式干预的研究，该研究由自身糖尿病已得到控制且经过专门培训的非专业社区卫生工作者实施干预，共纳入301名糖尿病前期成人患者，随机分为干预组和常规护理组，干预方法参照DPP干预方法并将其改进为基于小组的咨询指导会议，干预期为21个月，目前发布的干预第1年结果显示，干预组和常规护理组体重分别平均降低了7 kg和1.5 kg；干预组腰围缩小5.9 cm，常规护理组腰围缩小不足1 cm；而主要终点空腹血糖在干预组降低了4.2 mg/dL，在常规护理组为0.3 mg/mL。所有上述差异均有统计学意义。同样基于社区的GOAL研究[33]其干预方式则是由DPS衍生而来，该研究纳入352名中年糖尿病高危人群，进行了为期12个月的干预后，包括舒张压、体重、BMI和腰围等糖尿病危险因素均有显著下降，部分观察结果存在性别差异。

2.2 中医药预防

以“治未病”理论为指导，运用中医诊疗手段对糖尿病前期进行干预无论在理论上还是实践上都已取得不少成果。糖尿病前期与中医之“脾瘅”“消瘅”有密切联系，此阶段虽不一定有典型“三消”症状，却已有气阴虚、燥热甚或血瘀表现，脏腑多责之于肺、脾（胃）、肾三脏，今人亦有从“肝脾不和”探讨者，更有人认为“络滞”“六郁”为糖尿病前期核心病机，理论上的创新极大地丰富了临床[34-35]。

关建华等[36]将61例糖尿病前期患者随机分为拜糖平组、六味地黄丸组、对照组进行干预作比较，经12周干预后结果显示，患者血糖、血脂、低度炎症等指标均有改善，3组血糖恢复正常的逆转率分别为63.16%，47.62%，33.33%，差异无统计学意义。

朱立群等[37]将138例胰岛素抵抗患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在基础治疗基础上予糖脉康颗粒，对照组采用西药（二甲双胍、瑞格列奈、拜糖平）治疗，两组疗程均为3个月，治疗前FPG、2 h PG、HbA1C、Fins、HOMA-IR等觀察指标均无明显差异，治疗后两组观察指标均较治疗前有明显下降，但治疗组患者Fins和HOMA-IR的降低优于对照组，提示治疗组和对照组均能降低血糖和糖化血红蛋白，但治疗组改善胰岛素抵抗的效果优于对照组。

传统中医治疗手段多样，因此临床干预糖尿病前期过程中，针灸、传统体育等手段不失为很好的选择。上海浦东的王炜等[38]对在辨证论治基础上采用耳穴贴压联合中药的方法治疗糖调节受损患者进行了研究，共纳入93例患者，随机分为治疗组和对照组，对照组采取改善生活方式的方法，观察18个月，结果显示观察组血糖、糖化血红蛋白、血脂等指标较干预前有显著下降，两组间相比较，观察组的干预效果优于对照组，差异有统计学意义。广州伍艳明等[39]采用八段锦养生法对糖尿病前期患者进行干预，观察IGT、IFG向正常血糖和糖尿病的转化情况，结果显示八段锦组糖尿病发生率明显低于对照组，其FPG、2 h PG恢复正常率明显高于对照组。

中医在糖尿病预防中的优势随着研究的增多已经逐步显现出来，中医有着相对完善的理论基础。治疗手段多种多样，中药种类繁多，中医药能有效降低糖尿病的发病率已逐步得到证实[40]。但是，中医药预防与糖尿病的研究存在的问题亦不能忽视，一是对干预对象的中医临床特征研究不够，具体到中医的体质、证型更是差异很大，其中的规律性有待深入研究；二是适合于社区推广的的中医药综合干预方案有待进一步研究、探讨；三是在糖尿病预防研究、实施过程中如何充分利用现有医疗模式仍缺乏相关研究。

2.3 药物干预

目前对糖尿病前期的药物干预主要着眼于抗高血糖药物以及具有减肥效果的药物。在DPP研究[41]中观察到二甲双胍组（1700 mg/d）的糖尿病发生率较安慰组下降了31%，使糖耐量减低患者糖尿病的发生延迟2.8年，并且这种效果无性别、种族和民族差异；印度糖尿病预防计划（IDPP-1）[29]也显示了二甲双胍在糖尿病预防中的有效性，30个月的随访期结束后，二甲双胍组的糖尿病风险较对照组降低了26.4%；国内陆菊明等[42]开展的对IGR患者强化综合干预研究采用75 g口服葡萄糖耐量实验（OGTT）筛查出463例糖耐量异常患者，经生活方式干预和健康教育1年后，仍存在糖耐量异常的210例患者被随机分入常规干预组和强化综合干预组，其中强化综合干预组中IFG或IFG/IGT患者为二甲双胍（0.25 g tid）组，两年内，该组没有参与者进展为糖尿病，有17.4%的参与者达到血糖正常，高于对照组（9.8%）。

噻唑烷二酮类药物主要通过促进血糖利用来发挥作用，在IR状态下有保护β细胞的作用。DPP研究[43]中曲格列酮组（400 mg/d）观察例数为387例，平均用药0.9年，糖尿病发生率是每年3.0%，低于同期二甲双胍组（6.7%）、生活方式干预组（5.1%）以及对照组（12.0%）。DREAM研究[44]是一项大型国际性多中心研究，其研究目的是确定罗格列酮和雷米普利在单独或联合应用时能否有效降低糖尿病前期患者人群中新发糖尿病的发生率，并关注该人群干预后转变为正常血糖的几率，随访期3～5年，结果显示，罗格列酮组（8 mg/d）的糖尿病风险大幅下降60%，血糖回归正常的可能性较安慰剂组增加了70%～80%，这可能与罗格列酮增加胰岛素敏感性、减缓β细胞功能丧失有关。基于DREAM研究的STARR研究[45]还显示罗格列酮具有轻度降压效果，对颈动脉内膜中层厚度进展也有一定好处，但与安慰剂组的差异无统计学意义。

较早进行的欧洲多中心拜糖平预防糖尿病研究（STOP-NIDDM）[46]是一项探索α糖苷酶抑制剂-阿卡波糖阻止、延缓IGT进展为糖尿病的有效性的国际性研究。该研究显示：糖尿病3年累计发生率安慰剂组为41.8%，阿卡波糖组为32.8%，但是停药3个月复查显示安慰剂组累计发生率为44.9%，阿卡波糖组为39.7，说明阿卡波糖的治疗需要有持续性。同样在上述陆菊明等[42]开展的对IGR患者强化综合干预研究中的阿卡波糖组两年内没有参与者进展为糖尿病，有40.8%的参与者血糖回归正常，高于正常组33.3%。

迄今为止最大规模的NAVIGATOR研究[47-48]旨在评估那格列奈、缬沙坦或两者联合治疗IGT的疗效，随访5年，结果显示，与安慰剂组相比，那格列奈并未显著降低糖尿病累积发病率、狭义心血管事件和广义心血管事件的发病率，相反却增加了低血糖风险；而缬沙坦使伴有心血管疾病或具有心血管危险因素的糖耐量异常患者的糖尿病发生率降低了14%，其与安慰剂组的糖尿病累积发病率分别为33.1%，和36.8%，但心血管终点事件无显著差异。VALUE研究[49]同样发现了ARB类药物缬沙坦预防新发2型糖尿病的效果明显优于长效钙拮抗剂氨氯地平，减少新发糖尿病达23%，凸显了缬沙坦预防新发糖尿病的保护作用。STARR研究[45]显示雷米普利也具有轻度降血糖作用。这为治疗患有心血管疾病合并代谢异常患者的提供了依据。

肥胖患者是糖尿病的高危人群，在XRNDOS（针对肥胖人群的糖尿病预防研究）研究[50]显示服用特异性胃肠道脂肪酶抑制剂奥司利他同时改变生活方式的参与者4年糖尿病累积发病率为6.2%，安慰剂组为9.0%，奥司利他组的平均体重下降了5.8 kg，而安慰剂组平均体重下降为3.0 kg，与对照组相比，奥司利他可使患者的发病风险降低37%。

从目前发布的糖尿病药物的研究看，寻求有针对性的药物进行糖尿病前期干预已越来越受到重视，目前面临的问题是药物干预结果仍有太大不确定性。罗格列酮干预效果较为理想，但却面临着心力衰竭等副作用的风险，阿卡波糖缺少持续性[44，46]。另外值得注意的是，上述各研究在运用药物进行糖尿病预防研究时多结合生活方式的改变，这提示我们，综合预防的重要性。

3 展望

糖尿病的可预防性提示我们可以在糖尿病前期干预的工作上有所作为，通过早期干预来降低糖尿病的发生率已成为越来越多机构和个人的共识，通过观察已有的研究成果以及新的研究的开展，可以看出，糖尿病前期干预研究的趋势是一方面综合干预将越来越受到重视，单纯生活方式干预和单纯药物干预都带有一定的弊端，多种干预方式的合理联合应用的益处将在越来越多的研究中得以体现；第二，研究成果的现实应用将越来越受到重视，科研人员设计的一系列严格的干预方案往往取得令人鼓舞的结果，但是干预方案如何在现行医疗模式中得到普及是一个值得探讨的问题。HELP-PD研究[31]、GOAL研究[33]都是有益的探索；第三，未来将形成科研机构、医院、患者乃至政府联动的格局，更多医院尤其是基层医院的参与将有利于提高患者依从性，有利于发挥基层医院与患者联系密切的优势。

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（收稿日期：2013-03-25）