嗅神经母细胞瘤淋巴结转移病灶伴发血管升压素不适当分泌综合征一例并文献复习

周 颖，蒙碧辉，梁杏欢，杨望荣

血管升压素不适当分泌综合征(SIADH)常伴发于神经内分泌肿瘤，如小细胞肺癌，部分也发生于肺外，而伴发于嗅神经母细胞瘤(ONB)的SIADH则非常少见。现报道我院收治的1例ONB淋巴结转移病灶伴发SIADH患者，并结合文献讨论其低钠血症的鉴别诊断和治疗。

1　病例简介

患者，男，22岁。主诉“左鼻腔肿物手术加放疗后11个月，发现左颈部肿物并低钠血症1个月”，于2012-11-20入住本院。2012-01-21患者因“鼻出血”在外院住院检查发现左鼻腔肿物，在鼻内镜下行肿物切除，术后病理诊断为ONB。同年2月份行鼻腔放射治疗。患者在外院术前及术后多次查血电解质均正常。1个月前发现“左颈部肿物”再次入住外院诊治。住院期间多次查血钠、血氯均显著降低，血钠最低为 109.0 mmol/L(参考值136.0～145.0 mmol/L)，血氯为77.0 mmol/L(参考值98.0～108.0 mmol/L)。24 h尿钠161.2 mmol/L。给予3%氯化钠注射液静脉滴注后血钠上升至115.0 mmol/L，血氯82.0 mmol/L。无乏力、食欲不振、抽搐及口干、多饮、多尿。病后精神好，食欲正常，睡眠佳，体质量无变化。入住本院后查体：体温36.6 ℃，呼吸20次/min，脉搏78次/min，血压130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。精神状态佳，左颈部、左颌下分别可触及6 cm×5 cm×3 cm、2 cm×1 cm×1 cm不规则肿物，质地硬，边界不清，无压痛，活动性差，其余淋巴结未扪及肿大。心、肺、腹部查体未见异常。下肢无水肿，四肢肌力ⅴ级，病理征未引出。24 h尿量1 500 ml。实验室检查：(1)血生化：钠113.2 mmol/L(参考值137.0～147.0 mmol/L)，氯81.0 mmol/L(参考值99.0～110.0 mmol/L)，钾4.0 mmol/L(参考值3.6～5.6 mmol/L)，尿素3.1 mmol/L(参考值2.9～8.0 mmol/L)，肌酐66 μmol/L(参考值59～104 μmol/L)；(2)肾上腺皮质轴激素：8：00血皮质醇321 nmol/L(参考值240～618 nmol/L)、8：00血促肾上腺皮质激素(ACTH)14 ng/L(参考值5～55 ng/L)，卧位血醛固酮112.8 ng/L(参考值57.5～201.3 ng/L)；(3)甲状腺轴激素：游离三碘甲腺原氨酸(FT3)5.89 pmol/L(参考值3.60～6.00 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4)13.55 pmol/L(参考值7.86～14.41 pmol/L)，促甲状腺素(TSH)2.66 mU/L(参考值0.34～5.65 mU/L)；(4)性腺轴激素：血总睾酮6.18 μg/L(1.75～7.81 μg/L),促卵泡素(FSH)7.76 mU/ml(参考值1.27～19.26 mU/ml)，促黄体素(LH)2.72 mU/ml(参考值1.24～8.62 mU/ml)，催乳素(PRL)9.72 μg/L(2.64～13.13 μg/L)；(5)胸部X线片、心电图、腹部B超未发现异常，外院颅脑MRI检查未见颅内占位病变。诊断：左鼻腔ONB左颈淋巴结转移？SIADH并发严重低钠血症。外科会诊建议纠正低钠血症后转外科手术。

治疗：限水疗法(800 ml/d)。限水次日血钠升至118.4 mmol/L，氯83.0 mmol/L。第3～5天在限水基础上每日加用氢化可的松100 mg静脉滴注，同时给予3%氯化钠注射液静脉滴注(250 ml/d)。经以上治疗，患者血钠升至129.7 mmol/L，氯92.9 mmol/L。因患者要择期手术，出于安全考虑，外科医师要求将患者的血钠水平升至参考值。因而将上述治疗方案中的氢化可的松替换为托伐普坦15 mg/d，共用药7 d。同时停止静脉滴注3%氯化钠注射液。调整治疗方案后患者次日血钠升至134.0 mmol/L，第3天血钠达140.3 mmol/L，并一直维持在参考值。用托伐普坦后每日尿量达6 000 ml左右，服药第1天患者曾有一过性头晕，血压降至90/70 mm Hg，卧位休息后症状缓解，复测血压为109/90 mm Hg。嘱患者增加饮水量(5～6 L/d)，此后再无头晕出现，血钠也未因饮水量增多而再度下降。患者在内科住院16 d后转外科行颈部肿物切除手术，转科后不再使用上述任何药物，也未刻意限水，血钠一直正常，安全度过围术期。术后第3天查血钠为142.6 mmol/L，尿量约5 000 ml/d，尿比重1.015；术后第10天血钠为142.0 mmol/L，尿量约2 000 ml/d，尿比重1.015，血压平稳在120/70 mm Hg左右。患者无口干、头晕、乏力等不适。颈部肿物术后病理报告为：左侧颈部淋巴结病理改变符合ONB转移(见图1)。现患者已转放疗科准备放疗，继续随访中。

图1病理检查示小圆形或短梭形深染的瘤细胞呈小叶状分布(HE染色,×20)

Figure1Pathological image shows little round or short spindle hyperchromat tumor cells are distributed as lobules

2　讨论

ONB是一种少见的恶性肿瘤。最早由Berger等于1924年报道，目前全球文献报道约1 000多例，占全部鼻腔恶性肿瘤的3%～5%[1-2]，男女发病无性别差异[3]。发病的2个高峰年龄分别为20～30岁及50～60岁。发病部位一般位于嗅黏膜分布区，即鼻腔顶部、筛板、上鼻甲及鼻中隔的上部，也有报道本病可发生于嗅黏膜异位部位，如鼻腔下侧、上颌窦和筛窦[4]。

2.1ONB的诊断目前，ONB的诊断主要依靠组织形态学，一般分化较好的ONB通过光镜观察即可做出诊断，而分化较差者则需要借助免疫组织化学或透射电镜观察，进一步与其他小圆细胞恶性肿瘤如胚胎性横纹肌肉瘤、鼻腔鼻窦未分化癌、小细胞神经内分泌癌、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等鉴别[5-6]。ONB的生物学行为由低度恶性到高度侵袭性不等，据报道有的患者在确诊后6个月内迅速死亡，也有经手术及放疗后24年仍存活者[7]。ONB的生存率各家报道不一，其5年总生存率为41.0%～68.4%，10年总生存率为45.3%～52.0%。可见，ONB患者的预后不容乐观。ONB多为高度侵袭性，常发生淋巴结转移。最常见的淋巴结转移部位是颈部，发生率可达17%～33%[2,4，8-9]。ONB也可经血道播散远处转移，发生率为10%～40%[10]，常见部位为肺、脑、骨等。出现远处转移者预后不良，常在短时间内死亡。

2.2SIADHONB引起SIADH极为罕见，目前国内文献尚未见报道。临床上，SIADH的核心问题是低钠血症，后者的临床意义不仅在于低钠血症本身所引起的一系列临床表现需要临床医生关注，而且低钠血症虽然可因ONB的有效治疗而迅速恢复，但一旦疾病复发，低钠血症可再发。因此，对伴有低钠血症的ONB患者，应重视并动态观察血钠的变化，以协助判断疾病是否复发。

SIADH又称血管升压素(ADH)失比例性分泌过多，可见于垂体后叶分泌过多、垂体以外ADH分泌过多以及外源性药物促使ADH作用过强3大类。任何原因引起ADH分泌或释放过多，ADH/ACTH比例失调都会出现肾小管保钠排钾功能下降，水重吸收增加而产生低钠血症。这种稀释性低钠血症即SIADH。其主要临床特征包括：血浆渗透压下降及不相称的尿比重增高；无水肿或脱水表现；肾上腺功能、甲状腺功能和肾功能均正常；低钠血症；血浆ADH水平升高。

引起SIADH的常见病因为肿瘤性和非肿瘤性中枢神经系统病变、肺部疾病、外伤、药物等。有多种肿瘤，如支气管肺癌、胰腺癌、网状细胞肉瘤、胸腺癌、十二指肠癌、膀胱癌、前列腺癌、血液系统恶性肿瘤(淋巴肉瘤、霍奇金病)等均可引起SIADH，以上肿瘤组织实质细胞可以分泌ADH及其运载蛋白-神经垂体后叶素-Ⅱ分泌到血液中，进而引起低钠血症[11]。引起SIADH最常见的恶性肿瘤为小细胞肺癌。ONB合并SIADH的患者目前全球报道仅数10例。已有文献证实ONB瘤组织能表达ADH[12]，这是此病引起SIADH的直接证据。

2.3SIADH所致低钠血症的治疗理论上讲，SIADH最有效的治疗是去除病因。临床上，对危及或潜在威胁生命的严重低钠血症常需要采取紧急措施。一般而言，对轻度低钠血症首先应严格限制水分摄入，控制在800～1 000 ml/d以内，同时记录24 h出入量，使每日入量少于出量。因为患者机体并不是真正缺钠，所以轻症患者只要限水就可取得满意疗效，切勿盲目补钠。高盐饮食抑制ACTH-肾上腺皮质轴，进而兴奋垂体后叶，刺激ADH释放，故补钠可能适得其反。已有严重水中毒症状者，可使用呋塞米或依他尼酸(髓袢利尿剂排水多于排钠)[11]。对于急性严重患者(血钠<120.0 mmol/L)，伴有意识障碍、抽搐等神经症状时应补充3%氯化钠注射液，但注意纠正血钠速度不可过快，按每小时提高0.5 mmol/L，先将血钠水平提高到120.0～125.0 mmol/L为宜。临床需要注意的是，对于慢性低钠血症患者(持续2～5 d以上)如果症状轻微，表明大脑已适应这种低渗状态。由于细胞内外建立了新的渗透平衡，若短期内将血清钠纠正到正常水平则将打破这种平衡，其结果是细胞外液变为“高渗”而细胞内液仍为“低渗”的状态，最终引起脑细胞脱水，严重者将出现中央脑桥脱髓鞘病变，造成患者神经功能缺失(构音障碍、缄默、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作)、残疾甚至昏迷、死亡。因此，补钠的量和速度都应把握“适度”，并定期监测血清钠[13]。氟氢可的松有很好的潴钠作用，但国内难以买到该药。剂量可从0.1～0.3 mg/d开始，根据血钠水平调整，可配合呋塞米及氯化钠注射液静脉滴注治疗[11]。

SIADH引起低钠血症的根本原因是ADH(又称精氨酸血管加压素，AVP)对肾小管的过度作用，目前已开发出多种对抗AVP作用的药物。肾小管有3型AVP受体，即V1、V2和V3。其中V2受体在肾脏集合管水平表达，调节AVP的抗利尿作用。托伐普坦为V2受体拮抗剂[14-15]，2009年已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药排水作用的同时并不增加电解质排泄，因其有直接对抗血浆AVP对肾集合管的作用，可以减少肾集合管水的通透性，增加自由水的排泄，而不影响其他电解质平衡，可以正常化或改善低钠血症。临床主要用于低钠血症、心力衰竭患者的治疗。口服托伐普坦能改善患者症状，且其低钠血症恢复正常，尿量增加，因此减少了限制患者的液体量。

2.4本例患者特点本例患者为慢性低渗性低钠血症，虽然为严重的低钠血症，但其并无任何临床症状。临床表现及实验室检查结果排除了垂体前叶功能低下(肾上腺皮质轴、甲状腺轴、性腺轴3条轴的激素水平均正常，表明垂体前叶功能正常)、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退等内分泌系统疾病所引起低钠血症，而且其肾功能(血尿素及肌酐水平正常)正常，符合SIADH的临床特征。患者首次诊断“左鼻腔ONB”时并无低钠血症，原发肿瘤经手术切除并放疗后时隔11个月，在发现转移灶(左颈部及左颌下淋巴结)时出现低钠血症，实属少见。只可惜未能进一步行免疫组织化学染色证实是否存在AVP的表达。由于患者头颈部曾经历过放疗，有可能损伤甲状腺及垂体前叶而引起低钠血症，但住院过程中经反复检查相应的激素水平均正常，排除了这种可能性。住院期间先后进行颅脑、胸、腹部影像学(B超、CT或MRI)等检查，排除了其他可能引起SIADH的疾病。因此本例患者的低钠血症考虑为ONB转移病灶(淋巴结转移)所引起的SIADH导致。病灶切除并放疗后随访1个月，未用任何潴钠药物，正常饮食，血钠还一直维持在参考值，说明治疗有效，进一步证实了低钠血症与ONB转移灶之间的因果关系。目前还不清楚患者的低钠血症为何未出现在原发病灶手术治疗之前，却在发现淋巴结转移病灶后出现。

对本例严重低钠血症的治疗有以下体会：(1)首先要鉴别患者体内是真正缺钠还是稀释性低钠血症，前者属于低渗性失水，血容量不足，而后者血容量正常，临床无脱水表现；(2)SIADH是引起低钠血症的常见原因。对一时找不到病因的无症状、顽固性低钠血症患者，需动态、密切观察，以期发现潜在的疾病，尤其是恶性肿瘤；(3)无临床症状的慢性、严重低钠血症，最初纠正低钠血症的目标值宜设定在120.0～125.0 mmol/L，提升血钠速度也不宜过快，每小时不超过0.5～1.0 mmol/L，前24 h不超过12.0 mmol/L，前48 h不超过18.0 mmol/L；(4)对SIADH所引起的低钠血症，限水摄入即可得到较好的疗效，是长期和主要的治疗措施，其目的是产生负性水平衡。但患者依从性常较差，而且单纯限水有时难以满足临床的特殊要求。因此，临床上需要进一步提升血钠时，可选用AVP V2受体拮抗剂——托伐普坦。该药从肾脏排泄游离水非常快且高效，首次用药即可使24 h尿量达3～4 L以上，血钠将于短期内上升到较高水平，同时不增加其他电解质的排泄。因此，不会引起低血钾。因托伐普坦上市时间尚短，临床经验有限，使用时应个体化，谨防血钠上升过快和(或)因排尿过多引起虚脱。笔者建议从小剂量开始，如7.5 mg/d或15.0 mg隔日1次。根据需要进一步调整，同时不需要患者过度限水，并密切监测血压变化；(5)文献报道，以SIADH为表现的ONB复发，经肿瘤切除后可逆转低钠血症[16]。鉴于此，对ONB并发的无临床症状的慢性低钠血症，可否不经内科纠正低钠血症而直接进行外科手术或放疗，值得临床进一步探讨。

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