2型糖尿病患者C肽水平与糖尿病视网膜病变的关系研究

刘 薇，华 琳，张雪莲，石 敬，谢荣荣，袁申元，杨金奎

糖尿病相关基础研究及越来越多的实验证据表明，C肽在糖尿病及其并发症的发生、发展中可能起着重要作用[1-3]，在动物模型中C肽延缓视网膜病变进展的作用已得到初步证实。C肽在人体中自然存在，其在人体中是否有同样的延缓视网膜病变进展的作用是近年来备受关注的热点问题。本研究对我院近年收治的2型糖尿病住院患者1 170例进行系统抽样及回顾分析，旨在探讨糖尿病患者C肽水平，尤其是糖负荷前后及注射外源性胰岛素后C肽水平与糖尿病视网膜病变(DR)的关系，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 根据2008年建立的2型糖尿病住院患者数据库[4]，选择我院内分泌科2006年1月—2007年3月收治的2型糖尿病住院患者1 170例，其中游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)水平正常并除外其他临床、亚临床甲状腺疾病患者1 003例，合并亚临床甲状腺功能减退症(SCH)者127例。将1 003例甲状腺功能正常的2型糖尿病患者按住院号先后排序，选取前1 000例患者为观察总体，采用系统抽样方法选取其中200例为观察样本，抽样间隔为5，采用随机原则确定1号个体。200例甲状腺功能正常的2型糖尿病患者均符合WHO制定的2型糖尿病诊断标准，排除既往合并严重心、肝、肾疾病，正在治疗的急慢性肾脏疾病、甲状腺疾病及其他内分泌疾病；其中男106例，女94例；年龄20～85岁，平均(59.3±14.0)岁；病程3个月～15年，平均(8.9±6.9)年。127例合并SCH的2型糖尿病患者中男43例，女84例，年龄28～81岁，平均(61.0±13.7)岁；病程1个月～29年，平均(8.3±6.7)年。

1.2 分组 因不同甲状腺功能2型糖尿病患者眼底病变程度存在差异[5]，故根据TSH水平将研究对象分为甲状腺功能正常组200例(0.4 mU/L10.0 mU/L)。根据是否采用胰岛素治疗分为胰岛素治疗组281例，非胰岛素治疗组46例。

1.3 标本采集 所有患者受试前3 d每天进食碳水化合物>250 g，受试当天前晚10∶00后禁食，受试当天早晨7∶00～8∶00空腹取血，检测基础C肽水平(CP0)及糖化血红蛋白(HbA1c)；继而行馒头餐试验(食用100 g标准面粉制成的馒头)，5 min内食用完，可饮少量水，从开始进食第一口馒头起计算时间，分别于进食馒头餐1 h(CP1)、2 h(CP2)、3 h(CP3)后取血，血标本以3 000 r/min离心15 min，分离血清于-80 ℃冰箱保存，统一检测C肽水平。C肽的检测使用美国DPC公司全自动化学发光免疫分析仪(IMMULATE-1000)，采用化学发光法由专人完成。

1.4 DR筛查 采用TOPCON，TRC.NW7SF眼底照相设备对所有患者进行眼底照相，由指定的眼科医师经眼底镜检查复核，按照1985年全国眼科学术会议确定的DR诊断标准判断左眼底病变(DR-left)和右眼底病变(DR-right)。

2 结果

2.1 C肽水平及临床特征 3组患者CP0、CP3比较，差异有统计学意义(P<0.05)；CP1、CP2比较，差异无统计学意义(P>0.05)。3组患者年龄、糖尿病病程、HbA1c比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2 C肽水平与DR的相关性分析 Spearman秩相关检验结果显示，仅甲状腺功能正常组CP0与右眼底病变呈负相关(P<0.05)，其余C肽水平与各组DR均无直线相关性(P>0.05，见表2)。

2.3 校正糖尿病病程和HbA1c后C肽水平与DR的相关性分析 校正糖尿病病程和HbA1c后的偏相关系数检验结果显示，C肽水平与各组DR均无直线相关性(P>0.05，见表3)。

表1 3组患者C肽水平及临床特征比较

注：SCH=亚临床甲状腺功能减退症，HbA1c=糖化血红蛋白

表2 不同甲状腺功能组C肽水平与DR的相关性分析

表3 校正糖尿病病程和HbA1c后C肽水平与DR的相关性分析

2.4 患者临床特征与DR的相关性分析 Spearman秩相关检验结果显示，患者年龄、糖尿病病程与左眼底病变及右眼底病变呈正相关(P<0.05)，体质指数(BMI)、腰臀比(WHR)、HbA1c、C肽水平与左眼底病变及右眼底病变均无直线相关性(P>0.05，见表4)。

2.5 胰岛素治疗与DR的相关性分析 校正年龄和糖尿病病程后，多元偏相关系数检验结果显示，胰岛素治疗组和非胰岛素治疗组C肽水平与左眼底病变及右眼底病变均无直线相关性(P>0.05，见表5)。

表4 患者临床特征与DR的相关性分析(n=327)

注：BMI=体质指数，WHR=腰臀比

表5 胰岛素治疗组与非胰岛素治疗组C肽水平与DR的相关性分析

3 讨论

DR为2型糖尿病患者的主要致盲原因，85%的失明是由DR引起，其发生与糖尿病病程、血糖控制等因素相关。在糖尿病慢性并发症的研究中，C肽与糖尿病肾病(DN)、糖尿病周围神经病变的关系研究较为深入，且已证明C肽在预防上述并发症方面具有积极作用[6]。相对来讲，C肽与DR关系的研究远不如上述并发症深入，且存在较多争议[7-14]，本研究旨在探讨2型糖尿病患者C肽水平与DR的关系。补充外源性胰岛素可抑制自身胰岛素分泌，从而使胰岛β细胞得到休息，自身胰岛素分泌减少的同时C肽水平也会降低。C肽在代谢过程中几乎不被肝脏摄取，其外周血水平较胰岛素高且稳定(C肽∶胰岛素≥5∶1)[15-16]，其检测方法不受胰岛素抗体及外源性胰岛素注射的影响，因此能更准确地反映自身胰岛细胞功能，临床上注射胰岛素患者常以C肽释放试验作为自身胰岛功能评价的重要依据[17]。

通过对研究对象C肽释放试验中各点C肽水平(CP0～3)与DR的关系进行统计分析发现，不同甲状腺功能组之间CP0和CP3存在差异，但Spearman秩相关检验结果显示，仅甲状腺功能正常组CP0与右眼底病变呈负相关，其余C肽水平与各组DR均无直线相关性，而校正糖尿病病程和HbA1c后的偏相关系数检验结果显示， C肽水平与各组DR均无直线相关性，提示2型糖尿病患者C肽水平对DR不存在直接的影响，与Klein等[13]研究结果相似。笔者针对本组研究对象的前期研究结果表明，C肽水平与肾小球滤过率(GFR)存在相关关系[18]，生理水平或接近生理水平的C肽可降低肾小球的高灌注、高滤过状态，使GFR降低，延缓肾脏损伤的进展[19]。DR与DN同为糖尿病微血管并发症，两者的相关性早已被证实，两者的发生发展具有相似的病理机制。那么是何原因造成C肽对具有相似病理机制的糖尿病并发症产生了不同影响呢？结合本研究结果及文献复习，笔者认为2型糖尿病患者C肽水平与DR关系可能的解释是：DN、DR虽同为糖尿病微血管并发症，但DR分期和进展受混杂因素影响较多，除糖尿病病程和HbA1c对DR有明显影响外[16]，患者年龄、一些躯体合并疾病如高血压、血脂紊乱等[10，18]对DR的发生发展也存在明显的影响；Yang等[5]研究表明，合并SCH的糖尿病患者甲状腺功能减退程度也与DR进展相关。因此， DR发生发展的影响因素可能较其他微血管并发症更为复杂，C肽水平可能与DR发生发展有一定相关性，但在诸多因素的影响下，C肽的作用可能被削弱。

在胰岛素及C肽释放试验中，2型糖尿病患者的胰岛功能变化最突出的特点是负荷后(葡萄糖或馒头餐)胰岛素、C肽分泌高峰延后2～3 h出现，导致一种不恰当的餐前高胰岛素、高C肽血症状态，这种改变既是糖尿病早期餐前低血糖的原因，也是导致组织营养代谢紊乱及糖尿病并发症发生的原因。餐前高胰岛素血症可加重肾动脉硬化，使肾脏灌注减少，GFR下降，而随着动脉硬化的进展也会对DR进展产生不利影响：一方面由于血管阻力增加，动脉壁增厚，影响眼底血管而出现眼底动脉低流速、低流量、高阻力的缺血样改变；另一方面动脉硬化时内皮细胞功能受损、血管通透性增加、血浆外渗而导致血液浓缩、血流缓慢，甚至微血栓形成[20-21]。补充外源性胰岛素在抑制自身胰岛素分泌的同时也使C肽水平下降，理论上可以在一定程度上纠正餐前高胰岛素、高C肽血症状态，缓解其加重眼底病变的作用。本研究在校正年龄和糖尿病病程后进行的多元偏相关系数检验结果显示，胰岛素治疗组和非胰岛素治疗组C肽水平与左眼底病变及右眼底病变均无直线相关性，提示2型糖尿病患者无论是否注射胰岛素，其C肽水平对DR的影响均不大。

综合上述，C肽水平可能与DR发生发展有一定相关性，但在诸多因素的影响下，C肽的作用可能被削弱，2型糖尿病患者C肽水平与DR的关系有待商榷。因条件所限，本研究只能采取抽样方法选择部分住院患者进行研究，样本量较小；而SCH女性高发，性别因素可能会对研究结果造成一定影响，仍有待于在今后的临床工作中进一步深入研究。

1 Stridh S，Sällström J，Fridén M，et al.C-peptide normalizes glomerular filtration rate in hyperfiltrating conscious diabetic rats[J].Adv Exp Med Biol，2009(645)：219-225.

2 Nordquist L，Lai EY，Sjöquist M，et al.Proinsulin C-peptide constricts glomerular afferent arterioles in diabetic mice.A potential renoprotective mechanism[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2008，294(3)：R836-R841.

3 Samnegård B，Jacobson SH，Jaremko G，et al.Effects of C-peptide on glomerular and renal size and renal function in diabetic rats[J].Kidney Int，2001，60(4)：1258-1265.

4 刘薇，华琳，于湄，等.亚临床甲状腺功能减退症对糖代谢影响的研究[J].首都医科大学学报，2008，29(6)：773-777.

5 Yang JK，Liu W，Shi J，et al.An association between subclinical hypothyroidism and sight-threatening diabetic retinopathy in type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care，2010，33(5)：1018-1020.

6 焦剑，李颖.C肽与糖尿病视网膜病变[J].国际眼科杂志，2008，8(7)：1441-1443.

7 Johansson BL，Kernell A，Sjöberg S，et al.Influence of combined C-peptide and insulin administration on renal function and metabolic control diabetics type 1[J].J Clin Endocrinol Metab，1993，77(4)：976-981.

8 Subhan SS，Bhuiyan ZI，Akter K，et al.Relation between insulin secretary capacity and microangiopathy in young diabetic patients in Bangladesh[J].Mymensingh Med J，2007，16(1)：1-6.

9 Rigler R，Pramanik A，Jonasson P，et al.Specific binding of proinsulin C-peptide to human cell membranes[J].Proc Natl Acad Sci USA，1999，96(23)：13318-13323.

10 叶晓梅，王晓薇，金海英，等.C肽与2型糖尿病视网膜病变的相关性[J].江苏医药，2012，38(3)：298-299.

11 Ido Y，Vindigni A，Chang K，et al.Prevention of vascular and neural dysfunction in diabetic rats by C-peptide[J].Science，1997，277(5325)：563-566.

12 Chakrabarti S，Khan ZA，Cukiernik M，et al.C-peptide and retinal microangiopathy in diabetes[J].Exp Diabesity Res，2004，5(1)：91-96.

13 Klein R，Moss SE，Klein BE，et al.Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.ⅩⅡ.Relationship of C-peptide and diabetic retinopathy[J].Diabetes，1990，39(11)：1445-1450.

14 刘俊峰，袁慧忠，黄娟，等.空腹血清C肽水平与2型糖尿病肾病相关性分析[J].国际检验医学杂志，2010，31(8)：822-823，826.

15 Gerich JE.Hormonal control of homeostasis[M].//Galloway JA，Potvin JH，Shuman CR.Diabetes Mellitus.Indianapolis：Lilly Research Laboratories，1988：45-64.

16 王崇贤，杨霄鹏，张苏河，等.C肽与糖尿病慢性并发症关系的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志，2009，12(1)：55-57.

17 李昌臣，童钟杭，江蓓，等.内分泌代谢系统疾病的实验室检查与临床应用及其再评价[J].中国实用内科杂志，1999，19(8)：451-458.

18 刘薇，华琳，于湄，等.2型糖尿病患者C肽水平与肾小球率过滤的关系研究[J].临床荟萃，2012，27(16)：1418-1420.

19 Tapp RJ，Shaw JE，Harper CA，et al.The prevalence and factors associated with diabetic retinopathy in the Australian population[J].Diabetes Care，2003，26(6)：1731-1737.

20 廖二元，超楚生，伍汉文，等.内分泌学[M].北京：人民卫生出版社，2001：1557-1563.

21 Shavdatuashvili T.Lipoprotein profile and endothelial function in patients with subclinical and overt hypothyroidism[J].Georgian Med News，2005，129(12)：57-60.