玻璃酸钠联合复方倍他米松关节内注射对伴有髋关节病变的强直性脊柱炎的疗效研究

张风肖，宁晓然，郑桂敏，于织波，李 芳，齐 晅，孙丽君

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种常见的慢性炎性脊柱关节病，髋关节受累并不少见，是AS致残的主要原因之一[1]。目前本病的病因和发病机制尚不十分清楚，但是大量研究证实，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素12(IL-12)在AS的炎症反应及关节骨质破坏进展中都起着重要作用[2-3]，临床研究亦表明，应用TNF拮抗剂治疗AS有很好的疗效，但因价格昂贵而使其临床应用受限[4-5]。对于AS髋关节病变，传统药物治疗效果差[6]，至今尚无理想的治疗方法。本研究应用玻璃酸钠(sodium hyaluronate，SH)联合复方倍他米松髋关节内注射治疗45例伴有活动性髋关节病变的AS患者，并观察患者血清中TNF-α和IL-12水平的变化，旨在探讨SH联合复方倍他米松髋关节腔注射对伴有髋关节病变的AS的疗效以及可能的作用机制。

1　资料与方法

1.1 一般资料选择2010年1月—2012年6月在我科门诊及病房就诊的伴有髋关节病变的AS患者75例，均符合美国风湿病学会1984年修订的AS纽约分类诊断标准[7]，并且有活动性AS髋关节病变，包括单侧或双侧髋部疼痛伴活动受限，存在X线证实的髋关节间隙变窄。排除脊柱完全强直和(或)髋关节间隙完全消失，穿刺部位有感染，凝血功能障碍以及对磺胺类药物过敏者。按随机数字表法分为两组，试验组45例，其中男38例，女7例；年龄17～34岁，平均(27.2±6.7)岁；病程11个月～16年，平均(6.18±5.94)年；髋关节单侧病变31例，双侧病变14例，共有59个髋关节受累。对照组30例，其中男25例，女5例；年龄16～37岁，平均(24.3±7.4)岁；病程10个月～20年，平均(8.06±6.28)年；髋关节单侧病变19例，双侧病变11例，共有41个髋关节受累。两组患者在年龄、性别、病程和受累关节数方面具有均衡性。

1.2方法

1.2.1基础治疗方案全部病例均给予柳氮磺吡啶1.0 g，2次/d，甲氨蝶呤7.5 mg，1次/周，以及美洛昔康7.5 mg，2次/d，口服，疗程6周。

1.2.2分组治疗方案试验组行髋关节腔药物注射治疗，选取髋关节前入路穿刺。患者平卧，下肢伸直外旋位，腹股沟韧带与股动脉交叉外下方2.5～4.0 cm处为穿刺点，常规消毒、铺孔巾，以腰穿针垂直刺入关节腔[8]，抽吸无回血；若有关节积液，抽尽后再将药物注入，拔针加盖无菌纱布，胶布固定，并嘱患者术后24 h内尽可能减少患肢活动，每周注射1次，连续注射5次为1个疗程。第一次注射复方倍他米松注射液(商品名得宝松，规格1 ml含二丙酸倍他米松5 mg，倍他米松磷酸钠2 mg，Schering-plough labo NV生产)1 ml，SH注射液(商品名施沛特，规格2 ml：20 mg，山东正大福瑞达制药有限公司生产)2 ml，第2～5次仅注射SH注射液2 ml。对照组仅于疗程开始第1天给予复方倍他米松注射液臀部肌肉注射1 ml。

1.3观察指标及评估Bath AS疾病活动指数(bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)、Bath AS功能指数(bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、Harris髋关节评分(Harris hip score，HHS)以及血清TNF-α和IL-12。分别于治疗前和治疗后6周对上述观察指标进行评估。

1.4标本采集与检测常规抽取静脉血5 ml，分离血清取上清，置-80 ℃冻存待测。TNF-α和IL-12试剂盒购自北京晶美生物制剂有限公司，TNF-α和IL-12测定采用酶联免疫吸附法(ELISA)，操作严格按照试剂盒说明书进行。

2　结果

2.1两组患者治疗前后BASDAI和BASFI的比较试验组患者BASDAI和BASFI治疗后均较治疗前降低，且差异有统计学意义(t=4.59，5.73；P<0.05)，对照组BASDAI和BASFI治疗后均较治疗前亦有降低，且差异有统计学意义(t=4.59，5.79；P<0.05)，且试验组治疗前后的BASDAI和BASFI差值均较对照组大，且差异有统计学意义(t=3.93，3.12；P<0.05，见表1)。

表1　两组治疗前后BASDAI和BASFI的比较分)

注：BASDAI=Bath AS疾病活动指数，BASFI=Bath AS功能指数；组内治疗前后比较，*P<0.05；组间差值比较，△P<0.05

2.2两组治疗前后HHS的比较试验组患者治疗后的HHS较治疗前高，且差异有统计学意义(P<0.01)。而对照组治疗前后HHS比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.3两组患者治疗前后TNF-α和IL-12水平的比较试验组患者TNF-α和IL-12水平治疗后均较治疗前降低，且差异有统计学意义(t=6.552，8.78；P<0.05)，对照组TNF-α和IL-12水平治疗后均较治疗前亦降低，且差异有统计学意义(t=8.41，5.02；P<0.05)，且试验组的治疗前后TNF-α和IL-12水平差值均较对照组大，且差异有统计学意义(t=3.64，P<0.01，见表3)。

2.4相关性分析Pearson相关性分析显示，TNF-α与IL-12呈正相关(r=0.4221，P<0.001)。

Table2Comparison of HHS pre- and post-treatment between the two groups

组别例数治疗前治疗后t值P值试验组4553.17±10.9075.84±9.98*-7.8<0.01对照组3056.14±11.6760.23±10.52△-2.02>0.05

表3　两组治疗前后TNF-α和IL-12的比较

注：TNF-α=肿瘤坏死因子-α,IL-12=白介素12；组内治疗前后比较，*P<0.05；组间差值比较，△P<0.05

3　讨论

伴有髋关节病变的AS治疗，目前多采用非甾体类消炎药和抗风湿药物的联合应用，但是治疗效果不甚理想[9]，TNF-α拮抗剂的出现给AS患者带来了希望，但因价格昂贵众多患者经济上难以承受，并且仍有1/3患者无效。本研究前期应用SH联合复方倍他米松髋关节腔内注射方法治疗伴有髋关节病变的AS 33例取得了满意疗效，并且副作用小[10]。在此基础上，进一步采用BASDAI和BASFI对伴有髋关节病变的AS进行疗效评估，并观察对患者血清促炎细胞因子的影响。本研究结果表明，髋关节腔内药物注射能够显著改善AS患者的BASDAI和BASFI，提高HHS，并且能更有效地降低血清TNF-α和IL-12水平，表明髋关节局部治疗对伴有髋关节病变的AS有较好的疗效，且可降低血清促炎细胞因子水平，为SH联合复方倍他米松治疗伴有髋关节病变的AS治疗的有效性和可能的作用机制提供了更多的临床及理论依据。

全身糖皮质激素治疗AS髋关节病变可以抗炎止痛，起效快作用显著，但是因其可能引起严重的不良反应，故较少使用[11]。本研究表明，试验组和对照组TNF-α和IL-12均明显降低，BASDAI和BASFI显著降低，表明在应用非甾体类消炎药和缓解病情抗风湿药物或免疫抑制剂同时配合辅以关节腔内注射复方倍他米松，能显著改善活动性AS患者的临床症状及体征、关节的活动度和躯体运动功能，以及降低血清促炎细胞因子水平，其疗效优于全身应用激素，而且避免了全身应用激素所产生的不良反应。其作用可能是通过减少关节内TNF-α产生而迅速消除关节肿胀，减轻疼痛，快速诱导病情缓解[12]。透明质酸钠是一种大分子酸性黏多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖与葡萄糖醛酸双糖单位聚合而成，是关节滑液和软骨基质的重要组成部分，对关节起润滑作用。研究报道其还具有抗氧化[13]、免疫调节[14]、抗炎[15]和促进创面愈合[16]等生物活性。同时SH还可渗入软骨基质与糖蛋白形成聚合体，有利于软骨损伤的修复[17]，覆盖和保护痛觉感受器，并与某些炎性递质结合从而缓解疼痛[18]；SH还可减少关节内炎性细胞的数量，抑制中性粒细胞、淋巴细胞的移动和趋化，抑制巨噬细胞的吞噬功能[19]，以及减少白介素1(IL-1)、前列腺素E2(PGE2)等炎性递质的合成与释放，减轻滑膜的炎症反应[20]。因此，在病变关节腔内补充外源性SH 有助于减缓关节结构破坏，保护关节功能。本研究结果显示，虽然TNF-α和IL-12水平在试验组和对照组均于治疗后下降，但试验组TNF-α和IL-12水平下降的程度显著大于对照组，表明SH可能具有降低TNF-α和IL-12的作用。

TNF-α是一种主要由活化的单核-巨噬细胞产生的具有多种生物学效应的细胞因子，在多种免疫炎症介导的疾病中发挥重要作用。AS患者的骶髂关节、外周滑膜及血清均检测出TNF-α水平增高，因此推测体内TNF-α水平的增高可能是AS患者病情活动、关节破坏及骨质疏松的重要因素[21]，TNF拮抗剂治疗AS有效也支持这一理论[3-4]。IL-12是一种重要的细胞因子，主要由单核巨噬细胞、树突状细胞等抗原递呈细胞分泌，与TNF-α具有协同促炎作用，被认为是主要的促炎细胞因子。细胞因子网络的调控失衡在介导自身免疫疾病的发病中占有重要地位，细胞因子可通过自分泌/旁分泌，使其在关节滑液中含量增加，促使关节软骨破坏，而关节软骨的破坏又进一步促使细胞因子或其他炎性递质释放，形成恶性循环。国内杨再兴等[22]报道，IL-12 p70水平在活动期AS患者血清中明显升高，表明IL-12与AS发病密切相关。本研究表明，活动性AS患者血清TNF-α及IL-12水平明显升高，并且二者有明显相关性，提示两者在活动性AS患者髋关节病变的发病中均具有促炎作用。活动性AS患者血清TNF-α及IL-12水平治疗后较治疗前明显降低，因此检测患者血清TNF-α及IL-12水平可作为评估药物对AS髋关节病变疗效的辅助指标。

综上所述，SH联合复方倍他米松关节腔内注射可以快速有效地抑制促炎细胞因子的产生，从而缓解AS的临床症状，防止和减缓AS髋关节病变的进展，为临床应用SH联合复方倍他米松治疗伴有髋关节病变的AS提供了理论依据。

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