细菌溶解产物对预防COPD急性发作的临床价值——基于多项随机对照试验的荟萃分析

邓银灿 杨惠芳 李秀央

细菌溶解产物对预防COPD急性发作的临床价值
——基于多项随机对照试验的荟萃分析

邓银灿 杨惠芳 李秀央

目的评价细菌溶解产物减少慢性阻塞性肺疾病（COPD）的急性发作及其应用的临床价值。方法检索Cochrane、MEDLINE、EMBASE、CNKI、CBM，纳入细菌溶解产物用于预防COPD急性发作的随机对照研究。评价对照试验的方法学，提取试验的相关指标，对临床数据进行荟萃分析。结果纳入16个研究，共1 746例稳定期COPD患者，结果显示细菌溶解产物相较于安慰剂组，可明显减少患者的年平均急性感染次数 [SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，急性感染的持续时间[SMD=-1.38,95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01]，平均住院时间 [SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01]，抗生素应用时间[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01]，提高患者的T淋巴细胞水平 [SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]、IgG [SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P=0.02]、IgM[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]及6min步行距离 [SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1），P＜0.01]。然而，细菌溶解产物对肺功能指标并无影响。结论细菌溶解产物对COPD的急性发作的临床价值在于减少感染次数，其对COPD的肺功能并无改善。

细菌溶解产物 慢性阻塞性肺疾病 急性发作

近年来慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的发病率逐年上升，有针对我国7个城市20万人进行流行病学研究显示，COPD的患病率≥60岁者为8.2%，≥65岁者为9.4%，≥70岁者为11.4%。目前COPD已成为我国第四大死亡原因[1]。此外，COPD反复发作可引起肺脏反复性的炎症，最终使得肺功能下降，导致患者生活质量下降。急性发作的COPD用药种类繁多，金额较大，在目前我国疾病负担中排第6，给社会及个人增加了沉重的经济负担[2]。预防COPD的急性发作对患者的肺功能保护及降低疾病的经济负担可能具有较好的价值。本文研究COPD急性发作中产生的较为广泛的细菌溶解产物进行荟萃分析，探讨其在减少COPD发作及对于患者肺功能的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料 入选标准：（1）40～70岁的稳定期COPD患者，男女不限，国内研究的COPD诊断标准需参照慢性阻塞性肺病全球防治倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease，GOLD）[3]；（2）研究必须为随机对照试验，对照组须为空白组或安慰剂治疗；（3）治疗组的使用药物须为细菌溶解产物，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯杆菌、臭鼻克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、卡他奈瑟菌、卡介菌、草分枝杆菌等的溶解产物；（4）研究质量评分高于1分；（5）治疗组病例数须＞30例；（6）两组随访＞6个月。排除标准：（1）非随机对照研究，如动物实验，综述；（2）对照组采用了除细菌溶解产物以外的治疗措施；（3）细菌溶解产物过敏或禁忌；（4）COPD急性发作患者或较为严重，预计生命周期＜2年；（5）患者纳入研究前的1个月曾大剂量使用激素、其他免疫调节剂或有提高免疫功能的保健品等。

1.2 方法

1.2.1 研究设计 采用前瞻性、安慰剂、随机对照研究（randomized controlled trial,RCT）。开放性或盲法研究均可。检索策略：检索时间限制在1995-01—2010-12。

1.2.2 检索方法 （1）英文检索：检索的外文数据库包括：Cochrane、MEDLINE、EMBASE，检索词包括“Bacterial lysates”、“COPD”、“acute exacerbation”，检索方法采用MeSH主题词检索、自由词检索以及布尔逻辑运算连接词结合的方式。（2）中文检索：中文数据库包括：CNKI、CBM，检索词包括“细菌溶解产物”、“慢性阻塞性肺疾病”、“急性发作”。

1.2.3 治疗方案 COPD治疗组均处于稳定期开始使用细菌溶解产物（如乌体林斯1.72μg/次，每周3次，或卡介菌0.5ml/次，2次/周，或泛福舒7mg/次，1次/d，连续应用3个月以上）。对照组则服用安慰剂或不服用任何免疫类药物。急性发作期两组COPD患者均采用扩张气管、抗感染、镇咳、祛痰治疗，药物选择均为临床常用药物、常规剂量，两组急性期发作采用的药物均一致。

1.2.4 评价指标 两组随访6个月时评价指标包括年急性发作人数，平均急性发作次数，感染持续天数，平均住院时间，抗生素应用时间。同时检测两组患者的T淋巴细胞水平，包括CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+水平，血清抗体水平包括IgA、IgG、IgM水平。此外，肺功能指标包括治疗前后的第1秒用力呼气容积（FEV1），用力肺活量（FVC），圣乔治呼吸问卷评分，6min步行距离。安全性指标包括肝肾功能、皮肤刺激、过敏反应、心血管不良影响等。

1.2.5 质量评价 临床试验的方法学质量参照Jadad评分[4]。根据4个指标进行评价：（1）随机方法是否采用随机数列表法分配，（2）是否采用中心药房分配隐藏方案，（3）评价疗效是否采用盲法评价，基线状况是否一致，（4）是否报道了退出及失访病例。其中0～3分为低质量研究，4～7分为高质量研究。高质量研究＞40%时，则评价具有临床意义。对采用退出失访的病例进行分析，若失访人数＞20%，则采用意向性ITT分析。药物的不良事件则采用全分析集。

1.3 统计学处理 计量资料应用??及其95%CI表示，计数资料则采用优势比（odds rate）及其95%CI表示。采用RevMan 5.0行荟萃分析，Q检验研究数据的异质性采用当P＞0.05，Ⅰ2＜50%时应用固定效应模型分析，当P＜0.05，Ⅰ2＞50%时为存在异质性，应用随机效应模型分析。偏倚性采用漏斗图分析，对高质量研究采用敏感性分析。

2 结果

2.1 质量评价 最终纳入16个RCT[5-20]，高质量研究占37.5%（6/16），低质量研究63.5%（10/16）。研究纳入患者1 746例，均为女性，年龄49～68岁，体重48～75kg。研究的方法学特征及用药剂量见表1。

2.2 年平均急性发作次数 对15个RCT合并分析，Q检验显示，15个研究具有异质（P＜0.05，Ⅰ2=88%）,合并结果为[SMD=-0.93，95%CI（-1.26～-0.60），P＜0.01]，即细菌溶解产物的应用，相对于对照组，可减少COPD感染机会（图1）。

2.3 急性感染持续时间 对7个RCT分析，结果显示数据亦具有异质性（P＜0.01，Ⅰ2=65%），细菌溶解产物可减少COPD患者急性发作时间 [SMD=-1.38，95%CI（-1.6～-1.11），P＜0.01，（图2）]。

2.4 平均住院时间 对6个RCT合并分析，结果显示具有异质性（P＞0.05，Ⅰ2=0%），随机模型合并分析显示细菌溶解产物能够减少患者的住院时间[SMD=-9.01，95%CI（-10.24～-7.78），P＜0.01，（图3）]。

2.5 抗生素应用时间 对5个RCT合并分析，具有异质性（P=0.09，Ⅰ2=50%），随机模型合并分析显示细菌溶解产物能够减少患者的抗生素使用天数[SMD=-1.07，95%CI（-1.32～-0.82），P＜0.01，（图4）]。

2.6 肺功能指标 3项研究具有同质性，合并显示细菌溶解产物对FEV1[SMD=0.2，95%CI（-0.12～0.32），P=

0.4]、FVC[SMD=0.05，95%CI（-0.01～0.07），P=0.6]的影响相比于安慰剂组无统计学差异（表2）。

表1 纳入文献的基本特征

图1 年平均感染次数的荟萃分析

图2 急性感染持续时间的荟萃分析

图3 平均住院时间的荟萃分析

图4 抗生素应用时间的荟萃分析

2.7 免疫功能指标 （1）体液免疫：IgA水平纳入7个RCT，合并结果显示细菌溶解产物对IgA水平无影响[SMD=0.06，95%CI（-0.02～0.12），P=0.51]。IgM水平指标合并结果为[SMD=0.26，95%CI（0.18～0.41），P=0.01]；IgG水平指标合并结果为[SMD=1.46，95%CI（1.18～1.59），P= 0.02]（表2）。（2）细胞免疫：CD3+水平合并结果为[SMD= 1.15，95%CI=（0.78～1.32），P＜0.01]。CD4+水平合并结果为[SMD=1.38，95%CI（0.64～2.13），P＜0.01]，CD4+/CD8+水平合并结果为 [SMD=0.79，95%CI=（0.43～1.14），P＜0.01]，即细菌溶解产物能够提高CD3+，CD4+，CD4+/CD8+水平（表3）。

2.8 6min步行距离 4个RCT具有异质性（P＜0.01，Ⅰ2＜50%）,合并结果为[SMD=58.7，95%CI（33.5～84.1）, P＜0.01]。即细菌溶解产物可提高COPD患者的运动能力（表3）。

表2 肺功能指标、体液免疫指标的荟萃分析

2.9 发表偏倚估计及敏感性分析 （1）发表偏倚估计：对年平均发作次数及感染持续时间的计量指标，采用“漏斗图”分析，结果显示，图形基本呈下宽上窄、左右基本对称的倒漏斗形,无缺省，亦无RCT遗漏到漏斗外部，因此该研究结果可靠，阴性结果未发表的可能性小。（2）敏感性分析：仅纳入采用盲法评价疗效的研究作进一步分析，感染次数合并结果为 [SMD=-0.91，95%CI（-1.21～-0.63），P＜0.01]，与原结果相似，因此该结论稳定、可靠（图5、6）。

表3 T细胞指标、6min步行距离指标的荟萃分析

图5 发作次数的偏倚性分析

图6 持续时间的偏倚性分析

3 讨论

目前在国内外临床应用较为广泛并有研究证实对AECOPD预防临床有效的细菌溶解产物主要包括泛福舒（OM，85）、卡介菌、母牛分支杆菌（微卡）及草分枝杆菌F.U.36（乌体林斯）。OM.85为8种常见的导致呼吸道感染的细菌（即流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯杆菌、鼻臭克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓链球菌、草绿色链球菌和卡他莫拉菌）的溶解产物。

现有研究显示COPD急性发作细菌感染发生率占COPD急性发作80%以上，且COPD患者的呼吸道黏膜因为长期炎症，其黏膜的免疫能力下降非常明显。因此采用细菌溶解产物预防AECOPD的理论基础是促进机体产生呼吸道易感菌的特异性免疫，活化的免疫活性细胞经血液及淋巴循环将抗原信息传递给呼吸道黏膜下的相关淋巴组织，激活该处的免疫活性细胞，增强了呼吸道局部的免疫功能。另外细菌溶解产物促进黏膜下吞噬细胞吞噬作用加强，增加黏膜的特性IgG、IgM抗体，形成对呼吸道易感细菌的T细胞记忆细胞，建立起对易感菌的特异性免疫，增强COPD的呼吸道黏膜的免疫屏障，从而减少COPD的急性发作[21]。Soler等[17]于2007年开展了一项研究质量较高的安慰剂对照试验，纳入381例COPD患者，随访6个月，结果显示细菌溶解产物显著减少住院时间55%，死亡人数亦明显低于安慰剂组，然其对至少一次COPD加重指标与安慰剂无明显差异。

本研究证实了细菌溶解产物，可减少COPD的急性发作次数，发作的持续时间，住院时间，抗生素应用时间，能够特异性的激活患者的T细胞免疫，体液免疫，因此具有一定的临床价值。但是其对肺功能的影响相比于安慰剂并无差异，并无临床价值。本系统评价亦存在一定的缺陷，即完全随机的双盲研究占比过低，样本容量偏小，从80%的临床效果来估算样本容量，研究病例数应该超过80例才具有临床意义。另外本研究的遗憾在于缺少细菌溶解产物直接与阳性药物的比较，如与β受体激动剂，糖皮质激素、气道扩张剂的临床对照。并不能判断其相对于阳性药物的优劣性。另外本研究中纳入的RCT随访时间并不完全一致，因此可能存在一定的结果偏倚性，因此本研究结果，应谨慎对待。

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Effect of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation in patients with chronic obstructive pulmonary disease:A meta-anal-ysis

Bacterial lysates COPD Acute exacerbation

2012-09-29）

（本文编辑：杨丽）

321100 兰溪市人民医院呼吸内科（邓银灿、杨惠芳）；浙江大学流行病与卫生统计学系（李秀央）

【 Abstract】 ObjectiveTo evaluate the efficacy of bacterial lysates in prevention of acute exacerbation n patients with chronic obstructive pulmonary disease(COPD).MethodsLiteratures were retrieved from Medline,EMBASE,Cochrane Library, CBM,VIP,CNKI databases by computer and from relevant Chinese medical journals by hand.Trial selection,quality evaluation and information extraction were performed according to including and excluding criteria.Meta-analysis was conducted using RevMan 5.0 software.ResultsSixteen clinical trials and 1 746 patients with stable stage COPD were included for analysis.The results showed that bacterial lysates decreased the frequency of acute exacerbation(SMD=-0.93,95%CI:-1.26～-0.60,P＜0.01), duration of acute episode(SMD=-1.38,95%CI:-1.6～-1.11,P＜0.01),length of hospital stay(SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78, P＜0.01)and time of antibiotics administration (SMD=-9.01,95%CI:-10.24～-7.78,P＜0.01).And the bacterial lysates also increased T cell counts(SMD=1.38,95%CI:0.64,2.13,P＜0.01),IgG(SMD=1.46，95%CI:1.18～1.59,P=0.02),IgM levels(SMD=0.26, 95%CI:0.18～0.41,P=0.01)and 6 min walking distance.However,the bacterial lysates had no influence on lung function.ConclusionSystematic review indicates that bacterial lysates can prevent the acute exacerbation of COPD,but cannot improve the lung function.