托吡酯治疗偏头痛的临床疗效及其对脑血管病变和神经元放电的影响研究

欧小凡，林斯革，蔡雪峰，陈 皓，凌卫仙，周 俊，陈志斌

偏头痛是一种常见的慢性血管神经紊乱性疾病，西方国家成年人偏头痛患病率约为11%，男∶女发病比为1∶2～3，主要累及25～55岁女性[1]。我国香港及台湾地区人群偏头痛患病率分别为8%和9%，大陆为7.32%[2]。托吡酯(Topiramate，妥泰)是一种新型广谱抗癫痫药物，在预防成人偏头痛发作方面疗效较为肯定[3]。本研究旨在探讨托吡酯治疗偏头痛的临床疗效及其对脑血管病变和神经元放电的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年9月—2011年4月我院神经内科门诊收治的偏头痛患者90例，患者均为自愿参加本研究并符合1988年国际头痛学会头面部疼痛分类中有先兆偏头痛和无先兆偏头痛的诊断标准。将患者按照随机数字表分为托吡酯组和普奈洛尔组，每组45例。托吡酯组中男14例，女31例；年龄18～48岁，平均(34.3±3.5)岁；普奈洛尔组中男15例，女30例；年龄18～50岁，平均(36.0±4.4)岁。

1.2 治疗方法 对两组患者进行体格检查及病情评估后开始治疗：托吡酯组患者口服托吡酯25 mg/d，维持1周；第2周改为25 mg/次，2次/d；第3周改为25 mg，1次/早，50 mg，1次/晚；第4周改为50 mg/次，2次/d，维持4周，共治疗8 周。普萘洛尔组患者口服普萘洛尔20 mg/次，3次/d，共治疗8周。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 临床疗效 观察并记录两组患者治疗前及治疗后第4周、第8周头痛发作频率、头痛持续时间及头痛严重程度。头痛严重程度分级如下：无头痛发作为0级，轻度头痛而不影响劳作为1级，中度头痛而不能劳作为2级，重度头痛需要卧床休息为3级。

1.3.2 脑电图变化 采用日本光电4418K型脑电图机记录两组患者治疗后脑电图变化，按10/20系统放置电极，单级和双级导联描记；记录时间均>20 min并进行睁闭眼反应、过度换气试验、闪光刺激诱发试验，以不同色彩显示各频带(d、q、a、b)。脑电图分析参照冯应琨编《临床脑电图诊断标准》[4]。

1.3.3 颅底动脉血流速度异常率 采用深圳理邦公司生产的CBS-Ⅱ型多普勒仪检测两组患者治疗后颅底动脉血流速度，参考值：大脑中动脉收缩期峰值72～115 cm/s；大脑前动脉收缩期峰值56～92 cm/s；大脑后动脉收缩期峰值38～63 cm/s；椎动脉收缩期峰值36～64 cm/s；基底动脉收缩期峰值45～78 cm/s。

1.3.4 脑白质变性情况 采用 PhilipsGyroscan1.5T超导型MRI成像仪观察两组患者治疗前后脑白质变性情况，采用标准头部线圈，层厚5.5 mm，层距1.1 mm，自旋回波序列作横断矢状面和冠状面扫描。

1.3.5 不良反应 观察并记录两组患者治疗期间的不良反应。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗前两组头痛发作频率、头痛持续时间及头痛严重程度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗第4周比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗第8周比较，差异亦均有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 脑电图变化 两组治疗后α波频率变慢率、δ波增多率及θ波增多率比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.3 颅底动脉血流速度异常率 两组治疗后大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉及基底动脉血流速度异常率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。

2.4 脑白质变性情况 治疗前普奈洛尔组有4例(8.9%)、托吡酯组有5例(11.1%)患者存在脑白质变性，治疗后均无明显变化。

2.5 不良反应 托吡酯组出现头晕6例，肢体麻木5例，食欲减退5例，乏力、视物模糊2例，记忆力下降、嗜睡、焦虑、思维缓慢、恶心呕吐、听力下降、睡眠质量下降、咽喉痛、全身瘙痒各1例；部分患者同时存在上述2种及以上不良反应。普奈洛尔组出现疲劳5例，恶心5例，嗜睡失眠3例，感觉异常2例，味觉改变2例，厌食2例，记忆力减退1例。均未进行特殊处理。

表1 两组治疗前后临床疗效比较

注：*为u值

表2 两组治疗后脑电图变化及颅底动脉血流速度异常率比较〔n(%)〕

3 讨论

偏头痛是一种常见的慢性血管神经紊乱性疾病，是一种多基因、受多因素影响的脑血管疾病[5]，目前其发病机制尚未明确，比较流行的有血管源学说[6]、神经元学说等[7]，部分偏头痛患者颅脑MRI检查可见脑白质变性。偏头痛以头痛为主要临床症状，主要与血管舒缩功能障碍，颅内小动脉收缩引起颅内外较大动脉发生反应性扩张及颅内外血管舒缩功能障碍、各种原因引起的血管活性物质、神经递质改变有关。偏头痛还与脑神经兴奋性增加、离子通道异常、皮质扩散性抑制、中枢疼痛处理通路障碍、神经递质系统异常等密切相关。

托吡酯是一种自然态单糖右旋硫化物，易通过血-脑脊液屏障，预防偏头痛的主要机制是阻滞L型高电压依赖性Na+通道，从而减少癫痫样放电。托吡酯是一种新型广谱抗癫痫药物，与传统抗癫痫药物相比，疗效更高，毒性更小[8]。偏头痛是慢性神经血管紊乱性疾病，具有重复性、发作性、刻板性、伴有先兆、发作期脑电图变化等特点，可能与癫痫存在相同的发病机制[9]。近年研究表明，托吡酯能有效地预防偏头痛发作，本研究对托吡酯预防偏头痛发作的临床疗效进行全面评价，探讨其对偏头痛患者脑血管病变和神经元放电的影响。

动物实验证实，托吡酯对诱导癫痫的成年雄性大鼠具有减少海马区神经元损伤，尤其是对海马CA1区损伤的作用，给予更高剂量的托吡酯能够保护海马CA3区神经元[10]。偏头痛与癫痫在临床表现、药理学反应方面具有许多相似之处，大量临床实践证实，许多抗癫痫药物也有预防偏头痛发作的作用。托吡酯在各型癫痫的治疗上也取得了良好疗效，但用于治疗偏头痛发作的作用机制尚未完全阐明，其可能的作用机制为：(1)维持机体内稳态以抑制电压门控Na+通道；(2)增加γ-氨基丁酸(GABA)受体介导的Cl-内流；(3)阻断谷氨酸介导的神经传递；(4)抑制高电压激活的Ca2+通道；(5)调节三叉神经血管的信号传递[9]。

本研究结果显示，经托吡酯或普萘洛尔治疗后，偏头痛患者头痛发作情况明显改善，而托吡酯组患者头痛发作频率、头痛持续时间及头痛改善程度明显优于普萘洛尔组，且托吡酯患者患者脑电图癫痫样放电明显改善。两组颅底动脉血流速度异常率比较，差异均无显著性，治疗前后脑白质变性均无明显变化，表明托吡酯对脑血管影响较小。不良反应方面，两组均出现不同程度的不良反应，但患者可耐受，未进行特殊处理。

综上所述，托吡酯用于治疗偏头痛安全有效，可改善患者脑电图癫痫样放电，对脑血管影响较小，不良反应较轻，值得临床推广应用。

1 Kruit MC，van Buchen MA，Hofman PA，et al.Migraine as a risk factor for subclinical brain lesion[J].JAMA，2004，291(4)：427-434.

2 乔向阳.偏头痛(上)[J].中国医学信息导报，2004，19(20)：20.

3 Silberstein SD，Neto W，Schmitt J，et al.Topiramate in migraine prevention：results of a large controlled trial[J].Arch Neurol，2004，61(4)：490.

4 冯应琨.临床脑电图学[M].北京：人民卫生出版社，1980：58-63.

5 潘耀新，蒙兰青.偏头痛患者血栓前状态的研究[J].中国全科医学，2010，13(2)：537.

6 Goadsby PJ.Pathophysiology of migraine：a disease of the brain//Goadsby PJ，Silberstein SD.Headache[M].New York：Butterworth-Heinemann Press，1997：5-18.

7 Ganji S，Hellman S，Stagg S，et al.Episodic coma due to acute basilarartery migraine：correlation of EEG and brainstem auditory evoked potential patterns[J].Clin Electroencephalogy，1993，24(1)：44.

8 周永生.托吡酯预防性治疗偏头痛的临床效果分析 [J].实用心脑肺血管病杂志，2012，20(4)：692.

9 胡益民，吕莹，张新庆，等.托吡酯预防偏头痛——Meta分析[J].国际病理科学与临床杂志，2009，29(5)：374-377.

10 刘姜冰，石静萍，赵薛旭.托吡酯神经保护作用的研究进展[J].临床神经病学杂志，2005，18(4)：317-318.