硫唑嘌呤联合泼尼松、缬沙坦治疗IgA肾病的临床观察

徐宏 周奕菁

●药物与临床

硫唑嘌呤联合泼尼松、缬沙坦治疗IgA肾病的临床观察

徐宏 周奕菁

IgA肾病是一组以IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征，临床和病理表现多样化且不伴有系统性损害的一种原发性肾小球疾病。约30%的lgA肾病患者会在20年内发展为肾衰竭[1]。近几年的临床研究表明，合理使用糖皮质激素、细胞毒药物及血管紧张素阻断剂等可一定程度降低蛋白尿，保护和稳定肾功能[2]。硫唑嘌呤是通过嘌呤拮抗作用抑制免疫活性细胞DNA的合成，抑制淋巴细胞的增殖而产生免疫抑制效应，临床上常与其他免疫剂联合用于器官移植的抗排异，与糖皮质激素联合治疗各种自身免疫性疾病或白血病，但对于治疗原发性IgA肾病缺乏大样本的临床研究。笔者通过对IgA肾病患者采用硫唑嘌呤联合泼尼松、缬沙坦治疗，并以单纯泼尼松联合缬沙坦治疗作为对照，观察硫唑嘌呤在IgA肾病中的治疗效果，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取本院2007-01—2009-12住院并经肾活检检查证实的IgA肾病患者70例，男44例，女26例，年龄22～52（35.8±12.3）岁。符合以下条件：（1）病理均为HassⅢ～Ⅳ型；（2）免疫荧光示肾组织内有IgA或以IgA为主的免疫球蛋白沉积；（3）血肌酐（Scr）≤353.6μmol/L。除狼疮肾炎、紫癜性肾炎、干燥综合征等继发性IgA肾病外，全部病例均未经免疫抑制剂治疗。排除标准：顽固性水肿，已连续服用ACEI或ARB药物3个月以上；已服用激素或其他免疫抑制剂；恶性高血压，伴发严重心脑血管疾病；合并慢性肝病；不能耐受本方案治疗者。采用抽签法随机分为两组：治疗组38例，采用硫唑嘌呤联合泼尼松、缬沙坦治疗，其中10例肾病综合征，18例慢性肾炎，10例伴肾功能不全；对照组32例，采用泼尼松联合缬沙坦治疗，其中5例肾病综合征，20例慢性肾炎，8例伴肾功能不全。两组患者临床资料的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料

1.2 方法 治疗组给予口服硫唑嘌呤2mg/（kg·d），分两次进行，口服泼尼松[肾病综合征：1mg/（kg·d），1次/d；慢性肾炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、缬沙坦（80mg/d，1次/ d）治疗；对照组仅以口服泼尼松[肾病综合征：1mg/（kg· d），1次/d；慢性肾炎：0.5mg/（kg·d），1次/d]、缬沙坦（80mg/d，1次/d）治疗。病情获得缓解或部分缓解时，激素逐步减量，以最小维持量控制病情。硫唑嘌呤疗程最少6个月，待病情逐步缓解后减量，维持剂量不低于50mg/d。其中血压水平较高者联合使用钙离子拮抗剂，控制血压≤130/80mmHg。

1.3 观察指标 治疗初期每2周复查血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、肝、肾功能、血脂、血糖；治疗6个月后每月复查上述指标。

1.4 疗效判定 完全缓解：24h尿蛋白定量＜0.3g，Scr降至正常或较治疗前下降≥20%；部分缓解：24h尿蛋白较治疗前减少30%～50%，Scr较治疗前无变化或上升＜20%；无效：24h尿蛋白较治疗前减少＜30%[3]。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料以表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后各指标的比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后各指标的比较

由表2可见，对照组患者的尿蛋白量虽明显下降，但肾功能没有明显的改善；而治疗组患者不仅尿蛋白下降明显，肾功能也有显著改善，尿镜检红细胞数明显减少。

2.2 两组患者在治疗过程中Scr变化的比较 见表3。

表3 两组患者治疗过程中Scr变化的比较（μmol/L）

由表3可见，随着疗程的延长，治疗组肾功能在48、72周较治疗前有明显好转，差异有统计学意义；72周时治疗组与对照组比较，差异有统计学意义。

2.3 两组患者治疗后疗效比较 见表4。

表4 两组患者治疗后疗效比较[例（%）]

由表4可见，治疗组的有效缓解率（78.9%）明显高于对照组（46.9%），两组间的差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 两组患者不良反应的比较 见表5。

表5 两组患者不良反应比较[例（%）]

由表5可见，两组患者胃肠道反应的发生率无差异，治疗组骨髓抑制和感染的发生率高于对照组。发生骨髓抑制的6例患者在使用硫唑嘌呤的22～31d，白细胞（0.3～0.6）×109/L，血红蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，经停用硫唑嘌呤后11～15d血象完全恢复。

3 讨论

IgA肾病曾被认为是预后良好的疾病，但近年来研究表明，只有50%的IgA肾病呈持续性的良性过程，10%呈迅速进展，约30%～40%患者呈缓慢进行性病变。IgA肾病是我国慢性肾小球肾炎最常见的病理类型之一，约占39.5%[4]，也是终末期肾衰最常见的病因之一。我院统计的IgA肾病比例约占26%，略低于流行病学，考虑与行肾活检检查人数少有关。现已证明，多种机制参与了IgA肾病的发病，T淋巴细胞活化在其中起着重要的作用，而细胞因子和生长因子引起的继发炎症反应，则可能主要参与了系膜增生和硬化的过程。

近年来研究认为，24h尿蛋白＞1.0g是IgA肾病进展的独立危险因素[5]，因此，积极降低尿蛋白，延缓肾功能进展为目前治疗该病的重点。Pozzi等[6]的临床随机对照研究证实了激素对中等量的蛋白尿、肾功能正常的患者有降低蛋白尿、长期保护肾功能的作用。但是在临床治疗中，许多单用激素治疗的IgA肾病患者往往难以达到理想的疗效。笔者联合使用硫唑嘌呤、泼尼松及缬沙坦治疗HassⅢ～Ⅳ型的IgA肾病患者，在保护肾功能及降低尿蛋白方面，能取得更好的治疗效果。本研究发现，治疗初期蛋白尿下降、肾功能改善效果并不凸显，但随着疗程的延长（＞24周），肾功能的改善日益明显，治疗后72周的肾功能较治疗前明显好转，与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在整个治疗过程中，两组患者的主要不良反应为骨髓抑制、肝功能损害和感染。由于硫唑嘌呤对增殖快速的细胞有较强的抑制及杀伤作用，导致骨髓增生活跃及敏感性增高，最终发生骨髓抑制。Mcleod等[7]研究认为，硫唑嘌呤的骨髓抑制与红细胞巯嘌呤甲基转移酶的活性降低有关。本组发生骨髓抑制的6例患者均在使用硫唑嘌呤的22～31d，白细胞（0.3～0.6）×109/L，血红蛋白（75～80g/L），血小板（3～9）× 109/L，其中2例骨髓穿刺提示骨髓增生低下，经停用硫唑嘌呤后11～15d，血象完全恢复，说明硫唑嘌呤引起的骨髓抑制是可逆的，只要及时停药，并针对病情需要，必要时给予皮下注射G-CSF、输注血小板等治疗，均能缓解病情。在肝功能损害方面，治疗组和对照组虽有差别，但无统计学差异。硫唑嘌呤导致肝功能损害的机制一般认为是因其代谢产物6-巯基嘌呤在肝内蓄积，干扰特殊代谢过程，引起组织脂肪变性而坏死[8]。硫唑嘌呤造成的肝损害呈剂量依赖性，治疗过程中应定期监测，出现损害经减量或停用并且护肝治疗后肝功能可在短期内恢复。

Pozzi等[5]认为，对于轻度肾功能损害的IgA肾病患者，激素的使用能够延缓患者进展为慢性肾功能衰竭的时间，而对于伴肾功能急性损害的患者，须用环磷酰胺冲击治疗后，再予硫唑嘌呤维持治疗。因此，笔者认为，在HassⅢ～Ⅳ型的IgA肾病患者，特别是伴有轻度肾功能损害者，尽早联合使用硫唑嘌呤等免疫抑制剂，对于降低患者蛋白尿水平、长期保护肾功能，效果显著且性价比高，适合广大基层医院使用。本次治疗组的患者将延长治疗1～3年，继续观察其临床症状和体征及相关数据的变化。

[1]叶任高.IgA肾病的治疗近况[J].中国中西医结合肾病杂志,2004,5 (2):74-79.

[2]王海燕.肾脏病学[M].3版.北京:人民卫生出版社,2008:993-1008.

[3]黄胜,罗福漳.贝那普利联合硫唑嘌呤对IgA肾病的观察[J].国际医药卫生导报,2009,15(20):53-55.

[4]陈惠萍.10594例肾活检病理资料分析[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2000,9(6):501.

[5]Pozzi C,Manno C,Passerini P,et al.Immunosuppressive and non-immunosuppressive agents for patientswith IgA nephropathy:guideline fromthe Italian Society of Nephrology[J].G Ital Nefrol,2007,24(37):30-49.

[6]Pozzi C,Andrulli S,Del Vecchio L,et al.Corticosteroids effectiveness in IgA nephropathy:long-termults of a randomized controlled trial[J].J Am Soc Nephrol,2004,15:157-163.

[7]Mcleod H L,Siva C.The Thioine S-methyltransferase gene locus-implications for clinical pharmacogenomice,2002,3:89-95.

[8]张云,许端敏,李军勇,等.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应[J].中国误诊学杂志,2006,6(5):840-846.

2012-08-17）

（本文编辑：严玮雯）

314000 嘉兴市第一医院肾内科

徐宏，E-mail：xh666000@163.com