色胺酮对小鼠的急性毒性试验研究＊

李 捷，缪 珊，王四旺，王剑波，谢艳华

(中国人民解放军第四军医大学天然药物学教研室，陕西 西安 710032)

色胺酮(TRYP)为吲哚喹啉类生物碱，化学名称为吲哚[2，1－b]喹唑啉 －6，12－二酮(6，12－dihydro－6，12－dioxoindolo－[2，1 －b]－quinazoline)，主要存在于马蓝(Strobilanthes cusia)、蓼蓝(Polygonum tinetorium Lour)、菘蓝(Isatis tinctoria L．)等产蓝植物中，现也可通过微生物发酵或人工合成得到[1]。近年来的药理研究表明，其具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗疟和杀虫作用，特别是可以通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖[1－6]。为了评价其安全性，为进一步制剂的剂量设计提供参考，笔者对其急性毒性进行了研究，现报道如下。

1 仪器与材料

KQ－300VDE型双频数控超声波清洗仪(昆山市超声仪器有限公司);IVC独立换气系统(上海邵丰实验动物设备有限公司)。色胺酮(TRPY)粉末由西北大学生命科学院提供，试验前用高效液相色谱法检测色胺酮纯度达98%以上，临用前用0．5%羧甲基纤维素钠(CMCNa)配制成混悬液，超声，混匀用以灌胃。雄性昆明小鼠，体重(20±2)g，由第四军医大学实验动物中心提供，动物许可证号为scxk(军)字第2007－007。

2 方法与结果

2．1 急性毒性试验[7]

取适应性饲养3 d后的小鼠24只，随机分为4组，分别为空白对照组和高、中、低剂量组，禁食不禁水12 h，每组于1 d内灌胃给药3次，每8 h给药1次。给药剂量高剂量组80 mg/kg，中剂量组50 mg/kg，低剂量组25 mg/kg[8]，空白组给同体积生理盐水。给药后仔细观察小鼠的外观、行为、活动、精神、食欲、皮毛、呼吸和鼻、眼、口及大小便等。连续观察7d，体重略有减轻，但未见死亡，其他未见异常，无法测出半数致死量(LD50)。因此进行亚急性毒性试验。

2．2 亚急性毒性试验

取小鼠24只，随即分为空白对照组和高、中、低3个剂量组。剂量分别为:高剂量组80 mg/kg、中剂量组50 mg/kg、低剂量组25 mg/kg，空白组给同体积生理盐水，连续给药30 d。每日观察动物的精神、活动、毛色状态、摄食量及体重变化和不同时间进食量变化，结果见表1和表2。摄食量及体重变化和不同时间进食量变化经配对 t检验，均无统计学差异(P＞0．05)。试验期间动物的一般指标，如外观、行为、对刺激的反应、分泌物排泄物等，均无显著异常。试验期间未见小鼠死亡。试验最后一天给药后2 h，分别断头处死，将小鼠解剖，取主要脏器如心、肝、脾、肺、肾、大脑等称重计算脏器系数[9]，给药组和空白对照组无显著性差异(P＞0．05)，结果见表3。观察各脏器颜色、形态等，结果组织未见异常，腹腔未见肿物。

表1 各组给药后小鼠体重变化(X ± s，g，n=6)

表2 各组给药后小鼠进食量变化(X ± s，g，n=6)

3 讨论

按灌胃量0．04 mL/g给小鼠灌胃高、中、低3个剂量的色胺酮混悬液，1 d内灌胃给药3次，连续观察7 d，未见死亡，体重略有减轻，可能跟适应给药有关，其他均无异常。后又按同剂量给药1次/d，连续30 d，小鼠体重也是在5～7 d时略有减轻，后又能自行恢复，其他各方面未见异常。结果提示，色胺酮毒性较低，安全性较好。

表3 色胺酮对小鼠脏器系数的影响(X ± s，% ，n=6)

[1]缪 珊，孙纪元，谢艳华，等．色胺酮的研究进展[J]．中国药理学通报，2008，24(2):152 －155．

[2]王振义．白血病的诱导凋亡疗法[J]．中国医学论坛报，2003，29(1):72－75．

[3]Motoki T，Takami Y，Yagi Y，et al．Inhibition of Hepatocyte Growth Factor Induction in Human Dermal Fibroblasts by Tryptanthrin[J]．Biol Pharm Bull，2005，28(2):0 － 6．

[4]Sharma VM，Prasanna P，Seshu KV，et al．Novel indolo[2，1 － b]quinazoline analogues as cytostatic agents:synthesis，biological evaluation and structure － activity relationship[J]．Bioorg Med Chem Lett，2002，12(17):2 303－2 307．

[5]缪 珊，张 海，石小鹏，等．色胺酮对乳腺癌MC F－7细胞凋亡的诱导作用[J]．现代生物医学进展，2010，10(6):1 065－1 068．

[6]缪 珊，张 海，石小鹏，等．色胺酮对人白血病细胞株K562细胞增殖抑制、凋亡诱导的影响[J]．中国药理学通报，2009，25(2):256－259．

[7]张 旭，刘 琛，李婷婷，等．咽炎丸小鼠极性毒性试验研究[J]．中国药业，2011，20(15):11．

[8]李 捷，缪 珊，王四旺，等．HPLC法测定大鼠血浆中色胺酮的浓度及药代动力学参数[J]．中国药理学通报，2012，28(2):270－274．

[9]陈冠敏，黄宗锈，郑丽红，等硫酸氨基葡萄糖亚急性毒性研究[J]．中国食品卫生杂志，2011，23(3):239－242．