AMPK在体育锻炼干预Ⅱ型糖尿病中的作用机理

王守都， 刘海平

(温州医科大学体育科学学院，浙江温州325035)

Ⅱ型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulindependentdiabetesmellitus，NIDDM)。在整个糖尿病人群中，90%～95%患者为NIDDM，机体糖脂代谢异常是该病的主要特征。在NIDDM发病的自然过程中，起初患者胰岛腺β细胞还有分泌胰岛素的能力，随着机体组织发生“胰岛素抵抗(insulinresistance，IR)”后，胰腺代偿分泌更多的胰岛素维持血糖水平的正常。当机体胰腺失去这种代偿能力后，致使血糖水平超出正常范围，引起NIDDM发生［1］。NIDDM的病因和发病机制极为复杂，未完全阐明。大量研究证实NIDDM是包括遗传及环境因素在内的多种因素共同作用的结果。胰岛素分泌缺陷及胰岛素抵抗是引起NIDDM发病的2个不可缺少的原因。如不及时控制、治疗，NIDDM将导致机体发生一系列慢性并发症，如肾功能衰竭、视网膜病变，增加心血管疾病的死亡率［2］。

临床上已开发了一系列降糖药物，缓解、控制NIDDM患者的血糖水平。在过去几年中主要使用的有磺脲类药物、α－糖苷酶抑制剂、双胍类等药物，长期服用这些药物副作用较强，如低血糖及胃肠道反应等。近年研发治疗糖尿病的药物如过氧化物酶体增殖物激活物受体γ(PPARγ)激活剂－噻唑烷二酮(TZD)类在临床使用过程中也相应引起水肿及体重增加等副作用［3］。更有研究报道，TZD类药物可增加糖尿病患者心肌梗死的发生率［4］。这一系列降血糖药物的作用机理主要是:促进胰岛β细胞膜上K+－ATP通道关闭，引起胰岛β细胞分泌胰岛素;增强机体对胰岛素的敏感性，加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖异生，减少肝葡萄糖输出;增加肝糖原合成酶活性，与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)尤其是PPARγ结合，从细胞转录水平增强胰岛素的作用，提高外周组织对胰岛素的敏感性，调节糖脂代谢等。

以上药物在机体内的作用过程在很大程度上与激活体内的“能量感受器”——腺苷酸激活蛋白激酶(AMP－activatedProteinKinase，AMPK)有关。运动刺激对于激活骨骼肌内AMPK是有一定理论依据的，对于NIDDM或高血糖水平患者，采用合理体育锻炼可在一定程度上达到降糖药物的效果。本文就运动对AMPK的影响进行综述，旨在为体育锻炼干预Ⅱ型糖尿病提供理论指导。

1 AMPK的分子结构及生物学功能

1．1 AMPK的分子结构 作为哺乳动物体内“能量感受器”，AMPK是一种异源三聚体蛋白，它是由催化亚基 α(63 kDa)、调节亚 β(40 kDa)和 γ(38 kDa)组成［5］。每一种亚基都包括2或3种亚型，其中α亚基包括 α1和 α2，β 亚基包括 β1和 β2，γ 亚基包括 γ1、γ2和γ3。β亚基起着支架作用，它可把α和γ亚基连接起来。AMPK的不同亚型在机体各组织中表达有所差异，使得AMPK的活性调节在不同组织和细胞中呈现多样性。AMPKα1表达分布广泛，α2在肝、骨骼肌和心肌中表达较高［6］，AMPKβ1在肝脏中高度表达，β2、γ3在骨骼肌中高度表达，3种亚基均是AMPK活化所必需的。从AMPK各亚基的分子结构分析:α亚基N末端包含一个激酶激活域，其Thr172的磷酸化是AMPK活化所必需的;C末端介导β和γ亚基的连接和作用过程［7］。β亚基N端包含有N－异淀粉酶结构域，可与糖原结合，C端介导与α和γ亚基形成异源三聚体［8］。γ亚基的N端后面包有4个串联重复序列，每个串联重复序列由60个氨基酸构成的CBS基序，每一对形成一个Bateman结构域，是AMP、ATP的结合位点，同时也能较弱地结合ATP，起到AMP的拮抗作用。最近研究发现，γ亚基2个位点结合ATP、AMP，另有第3个位点紧密结合AMP。

1．2 AMPK的活性调节 AMPK作为机体内的“能量感受器”，主要感受细胞内AMP、ATP及AMP/ATP的浓度变化，它是调控细胞ATP、AMP水平的“燃料开关”［9］。当细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加的应激刺激时，AMP/ATP比值增加，AMPK则被激活，从而关闭消耗ATP的途径，开启产生ATP的分解代谢途径。AMP激活AMPK主要通过以下3种方式共同协调作用。1)AMP通过与AMPK的γ亚基上Bateman结构域结合，异构激活AMPK。2)AMP激活AMPK的上游激酶，磷酸化AMPKα亚基上的Thr172位点。AMPK的上游激酶主要包括LKB1、TAK1(TGF-β活化激酶－1)和CaMKK(钙调蛋白依赖蛋白激酶激酶)。LKB1可以直接磷酸化AMPK的α亚单位172位苏氨酸而激活AMPK［10］;TAK1在 AMPK活化通路中具有中枢调节作用［11］;CaMKK对AMPK的活化是由细胞内钙离子浓度的升高触发的，AMP/ATP的比值并不发生改变［12］。3)AMP可抑制蛋白磷酸酶对AMPKα亚基上的Thr172位点的去磷酸化作用，从而使AMPK激活。

2 AMPK对NIDDM的影响

AMPK作为机体内的“能量调控开关”，主要通过调节糖脂代谢的相关代谢酶参与体内的糖、脂代谢改善NIDDM的代谢紊乱。

2．1 AMPK对NIDDM患者糖代谢的调节 NIDDM患者主要表现为:对胰岛素敏感性下降，即胰岛素抵抗;葡萄糖转运载体－4(GLUT－4)转运能力下降，周围组织对糖利用不足，致使血糖升高。AMPK的激活可从多方位调节体内糖代谢。

首先，在肝脏中，活化的AMPK可通过对代谢酶快速、直接磷酸化及影响基因表达抑制葡萄糖生成。有研究结果［13］显示，肝细胞内激活的AMPK可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖－6－磷酸酶活性抑制糖异生。另有研究结果［14］显示，尾静脉注射组成激活型的AMPKα腺病毒使其过表达于小鼠肝脏中，可以减少再摄食诱导的糖酵解生成基因及其上游调节基因碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)的转录激活，且AMPK还可磷酸化其Ser568位点，使其与DNA的结合能力下降，从而抑制葡萄糖反应基因的转录。此外，活化的AMPK通过介导对孤儿受体SHP的调节途径抑制糖异生［15］。

其次，在骨骼肌中，激活的AMPK可引起葡萄糖转运载体蛋白－4(GLUT－4)转位到肌细胞膜上，增加对葡萄糖的摄取。这一过程不依赖于胰岛素激活的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)途径，同时AMPK可通过磷酸化转录因子开启GLUT－4的转录表达［16］。目前也发现，AMPK介导的骨骼肌摄取葡萄糖可能是由于AS160被Akt磷酸化后，其GTP酶激活蛋白(GAP)活性受到抑制，使Rab蛋白更多转化为GTP结合蛋白，促使GULT-4转位到细胞膜上，增强葡萄糖摄取［3］。活化的AMPK不但可加强骨骼肌组织对糖的摄取，还可抑制糖原合成［17］。目前，对于AMPK促进脂肪组织摄取葡萄糖的作用研究较少，且结论不一。

2．2 AMPK对NIDDM患者脂代谢的调节 机体脂代谢异常可能是NIDDM的原发疾病［18］，它与糖尿病共同作用可导致动脉粥样硬化。机体活化的AMPK对脂代谢也有明显改善作用。无论是对肝脏还是脂肪组织中，激活的AMPK可通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制其活性，减少丙二酸单酰辅酶A的合成，使脂肪酸合成减少［19］。同时丙二酸单酰辅酶A合成的减少解除对肉碱棕榈酰转移酶－1(CPT－1)的抑制，增强长链脂肪酸进入线粒体，促进氧化利用。另有研究结果显示，AMPK的激活剂5－氨基－4－甲酰胺咪唑核糖核酸(AICAR)能抑制甘油－3－磷酸酰基转移酶(GPAT)的活性，从而抑制甘油三酯的合成。

此外，AMPK还通过调节过氧化物酶体增殖物激活受体 γ辅激活因子 －1(peroxisome proliferatoractivated receptor－γcoactivator－1，PGC －1)的基因表达参与线粒体的功能与生物合成作用［20］。

3 体育锻炼对AMPK的影响及对NIDDM的效果

从AMPK的生物学作用机制分析，其对NIDDM症状的改善有着明显的促进作用。目前，针对NIDDM开发的主流降糖药物二甲双胍和TZD类药物也是通过体内的AMPK起作用，但药物的服用对人体存在着一定的副作用。体育锻炼对预防NIDDM的作用也已被人们所认识，但体育锻炼预防及治疗轻度NIDDM的作用机理是否也通过激活体内的AMPK起作用，对何种NIDDM患者采用适合体育锻炼手段降血糖及较具体的锻炼处方尚缺乏全面的认识。

体育锻炼促进骨骼肌组织摄取、利用葡萄糖是人们所共识的［21］，其依赖的信号调节机制、途径并不十分清楚;但重要的是体育锻炼时骨骼肌的强烈收缩涉及肌细胞内AMP浓度升高、ATP浓度下降及磷酸肌酸储备减少，通过AMP结合γ亚基上Bateman结构域结合、激活AMPK的上游激酶，磷酸化AMPKα亚基上的Thr172位点、抑制蛋白磷酸酶对AMPKα亚基上的Thr172位点的去磷酸化作用等途径，激活骨骼肌组织、肝脏和脂肪组织中的AMPK活性，发挥调节糖、脂代谢作用。最新研究结果［22］显示，运动诱使脑源性神经营养因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)水平在神经组织、血浆和骨骼肌组织中增多，BDNF在骨骼肌中是作为一种收缩诱导蛋白，它可激活AMPK，调节机体物质代谢，有益于NIDDM患者症状改善。

3．1 急性运动对骨骼肌AMPK的影响 大量研究结果显示，急性运动中骨骼肌AMPK的激活与强度有着较密切关系。低强度运动(大约60%O2max以下)后，骨骼肌内 AMPK、AMPKα1、AMPKα2活性无显著变化，随着强度的增加(大约 60%O2max以上)AMPK、AMPKα2活性逐步升高，呈现出强度依赖。AMPKα1 却未出现此类变化［23－26］，强度运动更易引起AMPKα2活性升高。也有研究观察到，在长时间低强度(45%O2max)力竭性运动中，AMPKα2活性也呈现随运动时间的延长逐渐升高，AMPKα1活性无变化［27］。

近来研究结果显示，骨骼肌中存在的AMPK三聚体复合物类型仅有 AMPKα1β2γ1、α2β2γ1 和 α2β2γ3 3种，这3种三聚体复合物在不同的运动中其激活也有所不同。一般20 min以上强度运动(80%O2max)后，AMPKα2β2γ3三聚体活性增强，而其余 2种三聚体AMPK无变化，在短时间(30 s或120 s)的剧烈运动后，AMPKα1β2γ1、α2β2γ1 活性仍无变化，甚至降低，而 AMPKα2β2γ3 三聚体活性还是表现升高［28］。J．T．Treebak针对AMPKα2β2γ3三聚体活性在运动中的研究也有相同结果，同时，还发现中等强度(67%O2max)90 min 运动，AMPKα2β2γ1 三聚体活性在运动后60～90 min持续升高，而AMPKα2β2γ3三聚体活性仅在运动后30 min 升高［29］。AMPKα2β2γ3 三聚体能 磷 酸 化 ACCβ与 脂 肪 酸 氧 化 有 关［29］，而AMPKα2β2γ1三聚体能磷酸化 AS160蛋白，AS160磷酸化在胰岛素调节GULT-4的胞吐作用转运糖过程中起着重要作用［30－31］。

以上研究提示，在选择激活骨骼肌中AMPK较佳的一次性运动方式可能是中等强度(60%～70%O2max)、较长时间(30 min以上)的运动组合。

3．2 长期体育锻炼对骨骼肌AMPK的影响 动物实验表明，骨骼肌中AMPK的反复激活可增加GLUT4和己糖激酶(HK)浓度，提高一些线粒体酶的表达，促进葡萄糖的代谢、利用。人类长期体育锻炼是否也可使机体在安静状态下AMPK活性提高，更好地调节糖脂代谢呢?

长期耐力锻炼可能会使机体骨骼肌AMPK处于较高水平。有报道称，从事规律性运动(如每周进行4～8次长跑、骑自行车等)的健康人，虽然骨骼肌内AMPK各亚单位(α、β、γ)的mRNA水平与不从事体育锻炼的人相比无差异，但从其AMPKα1蛋白水平分析明显升高［32］。进一步研究发现，青年健康男性以70%～80%最大负荷强度进行每周4～6次、共3周耐力训练，观察耐力训练后15 h、55 h后AMPK各亚单位蛋白浓度及AMPK活性显示，α1、β2、γ1浓度明显增加，α2、β1、γ2 没有发生显著性改变，而 γ3 蛋浓度下降，同时伴有 AMPKα1、α2 活性提高［33］。除此之外，长期耐力训练还可提高内脏脂肪组织、肝脏中的 AMPK、AMPKα1和 AMPKα2的 mRNA 及 蛋 白 水平［34－35］。

此外，运动过程中AMPK的激活程度还受到骨骼肌糖原储量、性别等因素的影响。骨骼肌糖原储量低下时，其安静状态下和运动过程中AMPK的活性明显高于肌糖原储量充足时［36］;女性在进行一般身体活动时AMPK的激活程度弱于男性，这可能与女性骨骼肌含有较多的氧化型肌纤维数量和毛细血管密度有关［37］。

通过健康人群和动物实验的结果验证了无论是长期体育锻炼还是急性运动对骨骼肌和其他组织中AMPK活性均有增强作用。运动诱导AMPK的增强作用可能对一些代谢疾病，如糖尿病、高血压和肥胖等起到预防和治疗作用。Apiradee等［21］在对12名肥胖NIDDM患者进行急性运动实验研究中发现，一次40 min 50%O2max强度练习后不能增加AMPKα亚基上的Thr172位点磷酸化，40 min中等强度(70%O2max)有增加 AMPKα亚基上的 Thr172位点磷酸化、增强AMPKα1、α2及总AMPK活性的趋势，且能增加促进脂肪酸代谢的ACC酶磷酸化，但这种运动诱导效应弱于健康正常体重人群。

目前，美国糖尿病协会、欧洲糖尿病研究会、美国内科学会均提出干预Ⅱ型糖尿病指导方案，一致认同运动干预的良好效果。美国糖尿病协会提出如果要升高胰岛素水平，控制体重，减少心血疾病发病风险，每周至少进行150 min中等强度有氧练习或进行90 min力竭性有氧练习，具体方案是1周进行3次，隔天进行［38］。2006年美国糖尿病协会又明确提出，如没有禁忌症，Ⅱ型糖尿病患者也应进行1周3次，每次3组，每组8～10次重复的大肌肉群抗阻练习［39］。

4 展望

目前，针对NIDDM患者进行规律性运动对体内AMPK活性影响的研究相对较少，且较不全面。今后关于最适规律性运动对NIDDM或高血糖水平患者AMPK激活影响及其调节机制，何种NIDDM患者适合体育锻炼预防、缓解症状将成为研究热点。

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