皮贴雌激素在不孕症治疗中的应用

张荣环 张令浩 宋坚红 孙大文 顾一村

（1.上海市天伦医院妇产科 上海 200434；2.第二军医大学长征医院妇产科 上海 200003；3.上海市杨浦区中心医院妇产科 上海 200090；4.上海市卢湾区中心医院妇产科 上海 200020；5.上海市黄浦区中心医院妇产科 上海 200002）

雌激素已广泛地应用于更年期及绝经期女性，通过激素替代治疗（hormone replacement therapy, HRT）缓解更年期症状，预防骨质疏松[1]。随着雌激素的广泛应用，在生殖医学领域，已有初步报道雌激素具有促进子宫内膜生长、促进卵泡发育成熟、改善宫颈黏液性状的效果[2-3]，将其应用于治疗不孕症成为可能。我们自2005年7月至2011年12月，对898例不孕症患者进行了多中心诊治观察，取得了较好的效果，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 材料

德国默克公司生产的第三代无色透明半水合雌二醇基质型贴剂，即松奇25贴剂（Fem-7，皮贴雌激素），剂量1.5 mg/贴，活性成分（17β-雌二醇）稳定释放50 μg/24 h，作用时间7 d。

1.2 研究对象和方法

不孕症门诊入选患者898例，实验组449例，对照组449例。其中上海天伦医院442例，上海市杨浦区中心医院132例，上海市黄浦区中心医院216例，上海市卢湾区中心医院108例。均诊断为不孕症，需补充外源性雌激素又无应用雌激素的禁忌症的疾病：如排除子宫肌瘤、子宫内膜异位症等；子宫内膜经检测均小于8 mm。实施方法：①于月经周期的第5 d开始应用，将皮贴雌激素贴于下腹两侧，即2贴/次。视月经周期时间及卵泡发育状况，连用1～3周，子宫内膜能够达到8 mm以上为有效。以8～12 mm效果为佳。以改善宫颈黏液性状，至基础体温（BBT）上升排卵止。②于性交后试验（PCT）检测前2～7 d应用，每例2贴。③配合克罗米芬应用，周期第5天开始应用，每次2贴，1～2次。④子宫内膜较薄，B超下小于8 mm（黄体功能不全）患者中的应用449例。⑤配合人绝经期促性腺激素（HMG）的使用。⑥贴片停用时间：注射促排卵药物后3 d。不受时间长短的影响。

1.3 观察内容

①雌激素水平的变化：于月经第5天开始应用，测定皮贴雌激素应用前及应用后4、8、12、24、48 h血浆雌二醇（E2）水平，在上海市南洋放免检测中心采用化学发光法进行检测。②宫颈黏液的变化：观察并记录用药前后宫颈黏液评分（采用Insler评分法），由4项12分组成，包括宫颈黏液量、黏液拉丝长度、宫颈口大小、宫颈黏液羊齿状结晶（电吹风吹干后镜检）等，记录用药后24、48、72、96、120 h变化值。③ 子宫内膜厚度的变化：分别于用药前及用药后48、72、96、120 h，采用阴道超声观察子宫内膜厚度。④对HMG加快卵泡发育的影响。HMG规范用药：HMG 150 U，肌内注射，月经周期第5、6、7、9、11天，每日1次，于第5天开始应用皮贴雌激素至排卵、BBT上升止。卵泡的发育状况由阴超来检测并记录，记录时间为用药前、用药后48、72、96、120 h。⑤使用过程中注意事项： 3例出现皮贴处轻度皮疹，不影响使用，可适当更新部位而缓解；5例出现皮贴处瘙痒，均较轻，无需处理，取下后自行消失。

1.4 统计学处理

采用SPSS 8.0统计学软件进行分析，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1 用药前后雌激素水平的变化

临床观察4项结果，记录如下：皮贴雌激素通过皮肤进入血液循环，临床观察实验组449例，2 940次血清中用药前及用药后4、8、12、24、48 h血清E2（pg/ml）测定结果见表1。

表1 血清E2（pg/ml）

2.2 用药前后宫颈黏液性状及Insler评分的变化

皮贴雌激素应用后宫颈黏液性状的变化主要有：黏液变稀薄，量增多，拉丝长度增加，宫口逐渐开大，羊齿状结晶变粗大。用药前及用药后24、48、72、96、120 h宫颈黏液Insler评分结果见表2。显示用药后Insler评分较用药前显著增加，有统计学意义（P＜0.01）。

表2 Insler评分情况

2.3 子宫内膜厚度改变

实验组 449例均有子宫内膜生长增厚。用药前及用药后24、48、72、96、120 h阴道超声检测的子宫内膜厚度结果见表3。两组比较具有显著差异（P＜0.01）。

表3 子宫内膜厚度（mm）

2.4 对超促排卵患者卵泡发育的影响

在超促排卵患者中应用皮贴雌激素前及应用后24、48、72、96、120 h阴道超声监测卵泡发育均良好（表4）。两组比较具有显著差异，有统计学意义（P＜0.01）。

表4 卵泡发育情况（mm）

2.5 妊娠率

449例应用皮贴雌激素患者中，观察周期数461个，临床妊娠175例，妊娠率39%，周期妊娠率为37.9%，对照组的周期妊娠率为15%。

3 讨论

3.1 月经周期中雌激素变化与宫颈黏液分泌、子宫内膜的厚度及卵泡发育的相互关系与影响

月经周期的形成与调节是下丘脑-脑垂体-卵巢轴系统通过神经内分泌活动实现的。月经期，促卵泡素（FSH）缓慢上升，新卵泡开始生长发育，促黄体生成素（LH）的上升比FSH晚1～2 d，在少量LH的协同下，使卵泡分泌雌激素E2，在E2的作用下，子宫内膜发生增殖期变化，内膜增厚，宫颈黏液分泌量也增加，黏液中的氯化钠成分不断提高，吸收水分增加，黏液变稀薄而透明，有利于精子穿透，并提高精子的能量，延长精子滞留时间。随着卵泡发育成熟，E2量逐渐增加，在卵泡后半期继续上升至LH峰前1～2 d达高峰，为排卵做准备，此时，宫口开张，宫颈黏液最为稀薄，量最多，拉丝延长最有利于精子穿透。E2高峰出现反映卵泡发育成熟。对下丘脑产生正反馈作用，使中枢神经系统释放GnRH，作用于垂体，释放大量LH，出现峰值，FSH分泌亦增加，出现低峰，大量的LH分泌及FSH升高是成熟卵泡排卵的启动信号。排卵后黄体开始形成，E2下降，黄体分泌孕激素及雌激素，E2出现第二个高峰，子宫内膜继续增厚，呈分泌期变化，有利于受精卵着床发育。

雌激素通常主要由卵巢、其次为胎盘及肾上腺皮质分泌，临床上多用雌二醇（E2），其作用强，吸收快，但效果短暂，酯化后可延长作用时间。皮贴雌激素为半合成水化雌激素，由卵巢雌激素衍生而来，吸收快，应用4～8 h后即可达到血药峰值，作用持久可达7 d，取后药效明显减退，24 h恢复用药前浓度，无肝脏首过效应，不经过肝脏代谢，不损害肝功能，使用方便，不良反应小，在生殖医学及激素替代治疗中起着良好的作用，促进生殖器官生长发育，促进子宫内膜增殖。对丘脑下部及垂体的作用，能起正负反馈作用，小剂量连续应用起兴奋作用，使分泌促性腺素，增进卵巢功能恢复；大剂量则抑制卵泡发育及排卵，但卵巢中如有即将成熟的卵泡，在月经中期使用次大剂量雌激素，可能兴奋丘脑下部“周期中枢”使LH出现高峰，诱发排卵，大多数生育年龄妇女，其卵泡发育产生的E2，足以使CM分泌，EM增厚利于受孕，少数卵巢功能欠佳患者，需用外源性雌激素或超促排卵才能受孕。

3.2 皮贴雌激素在HRT与生殖医学中的应用不同之处

HRT是为女性因卵巢功能衰退，性激素不足所影响的健康问题而采用的临床医疗措施[1]，使用后常可使其血清FSH下降。其体内雌激素则完全靠外源性供给，循环中E2保持在稳定水平。而在生殖医学中在正常卵巢生理功能的条件下，通过皮贴雌激素使E2增加，产生E2及LH峰值，产生排卵。其FSH略有增加，而E2则有明显升高。即具有外源性补充，更有其本身卵巢的产生。皮贴雌激素通过皮肤进入血液循环，没有经过肝脏代谢，活性成份经贴剂释放，血清水平在一个比口服的药剂量小的条件下保持恒定，除少数个别处有皮疹瘙痒外，均无异常反应[4-6]。

3.3 皮贴雌激素的适用范围

①PCT检查前，为促进宫颈黏液增加，提前2～3 d使用，有明显改善黏液量的作用，使宫颈黏液量增多变稀薄，有利于精子穿透。本研究有20例仅通过PCT试验就怀孕了。②配合克罗米芬治疗：应用克罗米芬的患者往往因其抗雌激素特性使宫颈黏液减少变黏稠，子宫内膜较薄不利于受孕，应用皮贴雌激素，可改善其宫颈黏液及子宫内膜情况。③黄体功能不全：卵巢功能不足，EM较薄，应用雌激素刺激促性腺素分泌，促进卵巢功能恢复，可配合使用，使EM增厚，有利于孕卵着床，增加受孕机会。④用药物超促排卵（SO）：对卵泡生长缓慢者，同时应用皮贴雌激素，可使其卵泡生长加快，有利于排卵。⑤不孕症治疗中雌激素的应用：原则上雌激素应在卵泡期应用。

4 结语

根据本研究对449例不孕症患者诊治中应用皮贴雌激素的初步观察，笔者认为皮贴雌激素对于改善宫颈黏液性状、促进子宫内膜增殖、促使卵泡发育及排卵方面是有价值的，其临床应用的重要性尚需对更多患者的观察及更大数据的积累。在应用HMG治疗不孕症中，同时应用皮贴雌激素，有利于宫颈黏液的改善，促使子宫内膜生长，单用HMG卵泡发育效果不理想的，同一周期或下一周期同时应用皮贴雌激素，促使卵泡发育成熟，减少HMG卵泡发育用量，增加妊娠率。总之，皮贴雌激素在生殖医学中的应用还在不断地探索中。

参考文献

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