普通变异型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病临床特征

罗小芳，李梦涛，郑文洁，张　文，曾小峰，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，北京 100730)

普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency，CVID)是一种以低免疫球蛋白、抗体产生缺陷、反复感染为特征的原发性免疫缺陷病，其发病率为1100 000～120 000。目前，CVID在国内尚无统一命名，亦有译做“常见变异型免疫缺陷病”或“普通变异型免疫球蛋白缺乏症”。CVID易合并肿瘤和自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)[1]，然而，以“普通变异型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“常见变异型免疫缺陷病”及“自身免疫性疾病”，或以“普通变异型免疫球蛋白缺乏症”及“自身免疫性疾病”为关键词检索中国知网、维普数据库及万方数据库，国内尚无CVID合并AID的报道。本文回顾性分析1999年4月至2012年10月北京协和医院6例CVID合并AID患者的临床特点、诊断依据和治疗方案，旨在提高临床医务工作者对CVID合并AID的认识。

对象和方法

CVID诊断标准

目前国内尚无统一标准，诊断按照1999年欧洲免疫缺陷病协会(European Society for Immunodeficiencies，ESID)全美免疫病缺陷病协作组(Pan-American Group for Immunodeficiency，PAGID)标准[2]。反复发生感染的患者，至少1种免疫球蛋白(主要包括IgG、IgM、IgA)水平低于正常值2个标准差(我国标准为血清免疫球蛋白总量低于3.0 gL，IgG低于2.5 gL)，并除外其他药物及感染引起的低免疫球蛋白血症、已定义的其他有遗传背景或染色体异常的低免疫球蛋白性疾病(先天性无丙种球蛋白血症、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、选择性IgA缺乏症等原发性免疫缺陷疾病)，即诊断为CVID。

方法

回顾性分析1999年4月至2012年10月北京协和医院符合上述诊断标准的住院患者23例，记录患者的临床表现、相关辅助检查、治疗及转归等临床资料。AID由专科医生根据诊断标准进行诊断。根据是否合并AID分为合并AID组及无合并AID组，对2组相关数据进行统计学分析。

统计学处理

应用SPSS17.0进行统计学分析，计数资料应用中位数表示，采用Mann-Whitney U非参数检验进行分析。计量资料以发生率表示。P<0.05为差异有统计学意义。

结　　果

临床特点

23例CVID患者中，6例合并有AID，约占26.1%。其中男4例，女2例，诊断CVID的中位年龄为26.5(14～32)岁，从出现症状到确诊CVID的中位时间为13.5(1～27)年。无合并AID组17例患者，男9例，女8例，诊断CVID的中位年龄为24.0(12～50)岁，从出现症状到确诊CVID的中位时间为19.0(6～45)年，诊断CVID的年龄及从出现症状到确诊CVID的时间与合并AID组比较，差异均无统计学意义(P=0.674，P=0.151)。

6例CVID合并AID者诊断AID的中位年龄为24.0(14～32)岁。其中，3例首发症状为呼吸道感染，2例首发症状为AID表现，1例首发症状为腹泻。6例患者皆有1个或多个器官肿大患者，无1例患者检查找到瘤细胞。2例患者存在家族相关性，例1患者母亲存在慢性腹泻；例3患者母亲存在缺铁性贫血及脾脏肿大，且其母和弟弟血清IgM下降，IgG为正常下限(表1)。

6例CVID合并AID患者中免疫性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)和自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolyticanemia，AHA)共3例，占13.0%(323)，其余3例AID分别为恶性贫血并萎缩性胃炎、白癜风及贝赫切特综合征，分别占4.3%(123)。

表1　6例普通变异型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者临床资料Table 1　Clinical data of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

CVID：普通变异型免疫缺陷病；AID：自身免疫性疾病；IVIG：静脉应用人免疫球蛋白

表2　6例普通变异型免疫缺陷病合并自身免疫性疾病患者实验室检查特点Table 2　Laboratory examination of 6 patients with common variable immunodeficiency complicated with autoimmune disease

#IgA<0.25 gL时，按照IgA=0计算中位数；*IgM<0.18 gL时，按照IgM=0计算中位数；N：未检测；CVID：普通变异型免疫缺陷病；AID：自身免疫性疾病

实验室检查

所有6例CVID合并AID者血清免疫球蛋白IgG、IgA及IgM均降低，IgG水平中位数为1.96(0.06～5.90) gL，IgA水平中位数为0(0～0.96) gL，IgM水平中位数为0.095(0～0.32) gL(表2)。

5例患者进行淋巴细胞亚群检查。CD3+T淋巴细胞中位数为1550(371～3411)μl，CD4+T淋巴细胞中位数为304(92～506)μl，CD8+T淋巴细胞中位数为395(242～3057)μl，B淋巴细胞中位数为86(8-154)μl，CD4+TCD8+T淋巴细胞中位数为0.36(0.10～1.28)。所有5例患者B淋巴细胞均减少；4例患者存在CD4+T淋巴细胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示细胞免疫功能缺陷；3例患者的CD8+T细胞存在异常激活(表2)。

无合并AID组17例患者外周血免疫球蛋白IgG、IgA及IgM也均降低，与合并AID组比较无统计学差异，其中有15例接受了淋巴细胞亚群检查，有13例患者的B淋巴细胞减少，有11例患者CD4+TCD8+T比例倒置，但与AID组比较无统计学差异(表2)。

治疗及转归

4例患者接受了静脉输注免疫球蛋白治疗，治疗后临床症状均明显好转(表1)。

讨　　论

本组报道的23例CVID中，6例合并AID，其患病率为26.1%，与国外报道的22%～25.9%一致[3-4]。本研究报道的6例CVID合并AID中ITP和AHA共3例，占23例CVID的13.0%，与Wang和Cunningham-Rundles[5]报道的11%相近。其余3例AID分别为恶性贫血并萎缩性胃炎、白癜风、贝赫切特综合征，与ESID的1项关于CVID的大型研究结果相似，结果显示合并恶性贫血、萎缩性胃炎和白癜风分别占CVID的9%、6%及5%[1]。而贝赫切特综合征目前国际上仅有2例报道[6]。其他CVID相关的AID相对少见，包括血管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、幼年类风湿关节炎、干燥综合征、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、银屑病、毒性弥漫性甲状腺肿及胰岛素依赖性糖尿病等[1，7]。

CVID多为成年发病，临床表现各异，常见临床表现为呼吸道和消化道复发感染。吕玮等[8]报道的12例CVID中有7例为呼吸道受累，5例为消化道受累，其中1例存在消化道和呼吸道同时受累。CVID合并AID时，患者可表现为AID相关症状及反复感染，也可仅有AID相关临床表现。1项对224例CVID患者的长期随访研究发现，2.3%的患者在诊断CVID时仅有AID的临床表现[3]。Pavic等[9]报道的9例CVID合并AID患者中，有4例首发症状为AID相关临床表现，如溶血性贫血或血小板减少等，另外5例患者首发症状为感染。因此，应注意监测AID患者血清免疫球蛋白水平，尤其对于合并反复感染的患者，监测血清免疫球蛋白水平有利于CVID的早期诊断；另外，对于已经确诊的CVID患者，应关注其AID相关症状，避免漏诊AID。

CVID的发病机制尚不明确。由于CVID以低免疫球蛋白、抗体产生缺陷为主要特征，普遍认为其存在B细胞分化成熟为抗体分泌细胞缺陷，而外周血B细胞数目通常正常[7]，也可以减少或缺如。同时，T细胞缺陷及细胞因子异常亦有报道。本组5例接受外周血淋巴细胞亚群检查的患者B淋巴细胞数目均减少，且有4例患者存在CD4+T淋巴细胞比例下降和CD4+TCD8+T比例倒置，提示细胞免疫功能缺陷。CVID合并AID的相关免疫学基础已有了初步研究，欧洲1项多中心研究提示(IgD-IgM-CD27+)同型转换记忆B细胞的缺失与AID的发生相关，其原因可能为对自身免疫克隆的清除无能[10]。有研究提示肿瘤坏死因子和MBL基因的多态性与CVID自身免疫现象相关[11]。另外，也有研究提示，(CD4+CD25+foxP3+)T调节细胞的减少与CVID合并AID相关[12]。ESID的研究显示，不同国家和地区CVID合并AID的发病率不同，提示其与多基因及环境因素有关[1]。

CVID的主要治疗方法为免疫球蛋白替代治疗[13]，需根据患者临床表现和反复感染情况调整免疫球蛋白的用法和用量，而不是血清免疫球蛋白水平。推荐用法用量为400～600 mgkg，每3～4周1次静脉注射或每1～2周1次皮下注射。对于CVID合并AID的患者，应在治疗CVID同时治疗AID。目前，CVID合并ITP或AHA无标准化治疗指南，合并轻型ITP或AHA无需治疗，大剂量静脉注射免疫球蛋白(1gkg)和(或)糖皮质激素即有效；对于合并严重ITP或AHA的患者，研究表明应用利妥昔单抗有效且相对安全[7，14]。CVID合并风湿性疾病的治疗原则与非免疫缺陷者相同，但长期应用免疫抑制剂和糖皮质激素可降低血清免疫球蛋白水平[13]，为诊断造成一定的困难并可能增加感染风险[4]。

AID为CVID的预后不良因素，ESID研究结果提示AID与死亡率的相关性具有统计学意义(P=0.03，RR=2.5)[1]。同时有研究显示，长期应用免疫抑制剂和糖皮质激素可能增加感染风险，在使用的过程中应警惕感染发生[4]。CVID的其他预后不良因素包括恶性肿瘤、严重的支气管扩张、淋巴细胞间质性肺炎及其他淋巴增值性疾病等[1，3]。另外，Cunningham-Rundles和Bodian[4]提出，外周血B细胞减少为预后不良的独立危险因素。本文患者中有4例接受了免疫球蛋白静脉注射治疗，好转后出院，由于观察疗程较短，需增加观察时间及病例数来评价疗效及预后。

总之，CVID合并AID临床并不少见，以合并ITP和AHA最为常见，关注感染及AID相关症状有助于早期明确诊断。AID为CVID预后不良因素，其治疗仍以静脉注射免疫球蛋白为主，同时应警惕长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂加重感染的风险。

[1]Chapel H， Lucas M， Lee M， et al. Common variable immunodeficiency disorders： division into distinct clinical phenotypes[J]. Blood， 2008， 112：277-286.

[2]Conley ME， Notarangelo LD， Etzioni A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies)[J]. Clin Immunol，1999，93：190-197.

[3]Quinti I， Soresina A， Spadaro G， et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency[J]. J Clin Immunol，2007，27：308-316.

[4]Cunningham-Rundles C， Bodian C. Common variable immunodeficiency： clinical and immunological features of 248 patients[J]. Clin Immunol，1999，92：34-48.

[5]Wang J， Cunningham-Rundles C. Treatment and outcome of autoimmune hematologic disease in common variable immunodeficiency (CVID)[J]. J Autoimmun，2005，25：57-62.

[6]Shutty B， Garg KJ， Swender D， et al. Optimal use of ivig in a patient with Behcet syndrome and common variable immunodeficiency[J]. Ann Allergy Asthma Immunol，2012，109：84.

[7]Agarwal S， Cunningham-Rundles C. Autoimmunity in common variable immunodeficiency[J]. Curr Allergy Asthma Rep，2009，9：347-352.

[8]吕玮， 刘正印， 李太生. 普通变异型免疫缺陷病12例临床分析并文献复习[J]. 中华内科杂志，2008，47：378-381.

[9]Pavic M， Seve P， Malcus C， et al. Common variable immunodeficiency with autoimmune manifestations： study of nine cases； interest of a peripheral B-cell compartment analysis in seven patients[J]. Rev Med Interne，2005，26：95-102.

[10] Wehr C， Kivioja T， Schmitt C， et al. The EUROclass trial： defining subgroups in common variable immunodeficiency[J]. Blood，2008，111：77-85.

[11] Brandt D， Gershwin ME. Common variable immune deficiency and autoimmunity[J]. Autoimmun Rev，2006，5：465-470.

[12] Genre J， Errante PR， Kokron CM， et al. Reduced frequency of CD4(+)CD25(HIGH)FOXP3(+) cells and diminished FOXP3 expression in patients with Common Variable Immunodeficiency： a link to autoimmunity?[J]. Clin Immunol，2009，132：215-221.

[13] Cunningham-Rundles C， Maglione PJ. Common variable immunodeficiency[J]. J Allergy Clin Immunol，2012，129：1425-1426.

[14] Gobert D， Bussel J B， Cunningham-Rundles C， et al. Efficacy and safety of rituximab in common variable immunodeficiency-associated immune cytopenias： a retrospective multicentre study on 33 patients[J]. Br J Haematol，2011，155：498-508.