血清降钙素原对COPD急性加重期患者抗生素应用的指导作用

陈孝谦，汪 铮，王 同，李 秀

(安徽医科大学第三附属医院，合肥 230061)

慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的原因80%由感染引起，其中70%为细菌感染［1］，但在实际临床工作中，AECOPD患者的抗生素使用率高达85%或更高［2］。抗生素滥用导致的问题如二重感染、耐药菌产生、经济浪费等日益严峻。我们迫切需要一种炎性指标来指导AECOPD患者的抗生素使用。近年国内外的研究结果表明，降钙素原(PCT)能够辅助判断下呼吸道细菌感染，指导社区获得性肺炎的抗生素治疗，能缩短病程和减少抗生素使用［3］。本研究旨在比较 PCT和 Anthonisen分型对AECOPD患者抗生素使用的指导意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年1月～2012年1月安徽医科大学第三附属医院呼吸内科AECOPD住院患者共90例，其中男74例，女16例;年龄62～91岁，平均年龄76.4岁。所有病例用数字表法随机分配至对照组和PCT组(各45例)。两组患者年龄、病程、第一秒用力呼气量(FEV1)、入院前12个月内急性加重次数、入院时呼吸困难MRC评分等基线特征基本相似，具有可比性。COPD的诊断标准为:使用支气管舒张剂后FEV1与用力肺活量比值(FEV1/FVC)＜70%。对照组GOLDⅡ、Ⅲ、Ⅳ级分别有7、15、23例，PCT组Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别有 5、13、27例。AECOPD的诊断和入院标准符合我国2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(下简称《指南》)［4］。排除标准:入选时急性加重期病程已超过5 d;X线胸片证实合并肺炎;入选前4周内应用过抗生素;并存其他慢性呼吸系统疾病;呼吸系统之外的部位存在细菌感染;住院任何时刻出现入住ICU指征，包括严重呼吸困难且对初始治疗反应不佳、PaCO2≥70 mmHg、意识障碍、无创正压通气治疗后血气指标和神志状况进行性恶化。本研究得到安徽医科大学临床医学伦理委员会批准，所有入选者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 抗生素的使用 对照组根据Anthonisen分型决定抗生素的使用:将AECOPD分为3型，痰量增加、脓性痰和气急加重3项临床指标均具备的I型患者需使用抗生素，3条中有2条的Ⅱ型中既往应用抗生素有效且无不良反应或有脓性痰者可考虑使用，其余无需使用抗生素治疗，临床稳定48 h后停用。PCT组患者入院后使用阿奇霉素3 d，并可根据指南选择另外一种抗生素联合使用，在入院2 h内以及第3天、第7天、第10天检测血清PCT水平，若后两次PCT＜0.1 μg/L立即停用抗生素，PCT≥0.1 μg/L 继续应用抗生素。参照指南［4］，综合患者病情严重程度、过敏史、既往用药史、既往痰菌结果选择所用抗生素的种类。

1.2.2 治疗方法 所有患者入院后，完善相关病史采集，并在2 h内给予相应治疗(需入住ICU患者在入院10 min内立即给予所需治疗)，包括氧疗、无创机械通气、支气管扩张剂、静脉用糖皮质激素、雾化吸入支气管扩张剂和糖皮质激素、抗凝治疗等。视病情轻重，在入院1 h或12 h内进行动脉血气分析、血白细胞、血肝肾功能、超敏C反应蛋白(hsCRP)测定，深部咳痰或诱导痰细菌培养。住院过程中每日记录患者生命体征、氧饱和度、咳痰喘症状至少3次。出院标准参照2006年 GOLD指南［5］:①β2受体激动剂使用频率＜4 h/次;②急性加重间期能自由活动的患者能步出房间;③不因呼吸困难影响进食和睡眠;④病情稳定12～24 h;⑤血气指标稳定12～24 h;⑥患者及其家庭已充分了解长期药物治疗、氧疗和肺康复治疗的正确方法;⑦患者资料已在研究数据库建档，随访工作已安排妥当。患者病情稳定临出院前进行肺通气、弥散功能和支气管反应性检查并记录结果，如近6个月内有肺功能结果者用最近一次肺功能检查结果代替。出院后稳定期治疗参照指南［4］，给予吸入支气管舒张剂和糖皮质激素、家庭氧疗、肺康复治疗。

1.2.3 观察指标 记录患者抗生素使用天数，住院天数，治疗第7天时的临床有效率，随访1 a内急性加重次数。随访方式主要为电话随访，每1～2个月随访1次。

1.2.4 血清PCT检测 每例患者采集2 mL无菌静脉血，1500 r/min离心取血清;荧光增强发射法测定血清PCT含量，精确度为0.05 μg/L，仪器和试剂由德国BRAHMS公司提供。

1.2.5 统计学方法 采用SPSS12.0统计软件。计量资料数据进行正态分布检验，正态分布数据以表示，组间比较采用t检验;非正态分布数据以中位数表示，组间比较采用采用Mann-Whitney U检验;计数资料以百分比表示，组间比较采用χ2检验。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PCT组血清PCT水平的动态变化 PCT组45例入院时 PCT 水平平均为0.26 μg/L，27 例 ＞0.10 μg/L。第 3 天时平均为 0.12 μg/L，18 例 ＞0.10 μg/L。第7 天时平均为0.08 μg/L，8 例 ＞0.10 μg/L。第10 天时平均为0.04 μg/L，2 例 ＞0.10 μg/L。1 例入院时0.07 μg/L，第3 天升至第0.12 μg/L，第7 天降至0.06 μg/L，抗生素使用5 d。

2.2 两组近期疗效比较 两组住院期间均无病死患者，PCT组临床有效率88.9%(40/45)，与对照组的84.4%(38/45)比较，P ＞0.05。PCT 组抗生素使用率62.2%(28/45)、住院天数为(9.2 ±2.4)d、抗生素使用天数(5.2±1.4)d，均低于对照组的88.9%(40/45)、(10.4 ±2.8)d、(8.2 ±2.5)d，P 均＜0.05。

2.3 两组远期疗效比较 对照组和PCT组分别有41、40例随访1 a，对照组1例死于急性心肌梗死，PCT组无病死(病死率不可比)，其余病例失访。对照组和PCT组至下次急性加重时间分别为76(32～104)d和88(27～117)d，P ＞0.05。对照组和 PCT组随访期间急性加重发生次数分别为(2.3±0.5)、(2.4±0.7)次，P ＞0.05;1 a内住院次数分别为(1.6 ±0.5)、(1.3 ±0.6)次，差异有统计学意义(t=2.327，P=0.022)。PCT 组和对照组1 a后 FEV1变化数值分别为20.3 mL 和18.1 mL，P ＞0.05。

3 讨论

我国40岁以上人群中COPD患病率已达到8.2%，成为严重危害国民健康的重要慢性呼吸系统疾病［4］。急性加重不仅耗费了巨大的社会资源和医疗资源，更是COPD患者致死的主要因素。COPD急性加重50% ～60%由细菌感染引起，因此，多个指南推荐AECOPD患者应积极使用抗生素。但同时也应看到，AECOPD患者中超过40%的不伴有细菌感染。在这部分患者的住院费用中，抗生素占很高比例，减少抗生素不仅有利于减少住院费用，也有利于降低耐药及二重感染的压力。临床实践中医师往往结合临床症状和Anthonisen分型标准，特别是通过是否有脓痰来判断是否使用抗生素［4，6］。但细菌感染与病毒等非细菌病原体感染有时在临床表现上难以区分，体温、血白细胞计数等指标敏感性及特异性不佳;细菌培养较准确但耗时较长，病原学阳性率受制于临床及医技人员技术操作水平，各医疗单位之间差异甚大。如有一种炎性指标能有效判断细菌感染的存在与否，进一步指导抗生素的使用，将有助于降低抗生素暴露风险［7］。

PCT是降钙素的前肽，由116个氨基酸组成，相对分子质量为13000 Da，血清中半衰期约为25 h。生理状态下PCT由甲状腺C细胞产生，血清中含量＜0.02 μg/L或测不出。细菌感染和脓毒血症时，PCT水平在数小时内显著升高，但自身免疫性炎症或病毒感染时PCT水平并不升高，因此，PCT被认为是有价值的细菌感染标志物［8］。PCT水平升高提示下呼吸道细菌感染，并有助于判断病原体类型和病情严重程度，PCT＞1.0 μg/L提示可能存在重症感染或脓毒血症［9，10］。常春等［11］对 45 例 AECOPD患者测定血清PCT水平并进行诱导痰定量培养，发现AECOPD合并细菌感染患者血清PCT中位数为0.24 μg/L(四分位数间距 0.17 ～0.28)，高于无细菌感染者(中位数0.13 μg/L，四分位数间距0.10 ～0.18)。Schuetz等［9］将1359 例下呼吸道感染患者分为PCT指导抗生素使用组和对照组，结果显示，PCT指导治疗的策略使抗生素处方率降低43.6%，抗菌药平均暴露天数缩短51.0%，抗生素相关不良反应降低23.7%，住院时间由6.1 d缩短至5.4 d，提示PCT指导下呼吸道感染的抗生素治疗，既达到预期疗效，又能提高治疗目的性和降低费用。

基于上述研究结论，本研究旨在进一步探讨PCT指导的抗生素策略用于AECOPD患者的价值。结果显示，PCT组的住院天数、抗生素使用天数均低于对照组，两组患者临床有效率、住院病死率、至下次急性加重时间、1 a随访期间急性加重发生次数、1 a后FEV1变化数值差异无统计学意义。相对于对照组，PCT组的近期和远期疗效均无统计学显著性差异。PCT指导的抗生素策略使37.8%左右的患者避免了抗生素的使用，无论从住院经费还是减少耐药菌产生和二重感染等方面来说都是有利的。本研究与Stolz等［12］的研究结论相似。Stolz等将208例AECOPD住院患者随机分为标准抗生素治疗组和PCT指导治疗组，PCT指导策略使抗生素处方率降低32%，对肺功能、6个月内急性发作率、再入院治疗率和下一次急性发作的均数时间无影响，提示PCT指导AECOPD患者抗生素使用，可减少抗生素暴露，且并不以牺牲治疗效果为前提。

在本研究的预实验中我们发现，重度AECOPD患者的临床有效率低于对照组重度AECOPD患者，提示基于PCT水平的抗生素策略不适用于重度AECOPD患者。重度急性加重患者因其反复感染、使用抗生素和糖皮质激素，多种耐药细菌混合感染、定植可能性大。但若支气管内局限性感染，TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎症介质未入血，使得气道感染、痉挛和阻塞相对严重而系统性炎症反应较轻，虽呼吸衰竭显著但全身感染指标却并不高［7］。对于此类重度AECOPD患者，感染指标的水平与气道阻塞程度往往不成比例，PCT、CRP、外周血中性粒细胞等炎症指标不能很好反映气道感染的存在及其程度［13］。因此，对重度AECOPD患者，临床上早期经验性使用广谱强效抗生素控制感染，解除气道痉挛狭窄，有助于改善气流阻塞和呼吸衰竭，提高救治成功率，而不应拘泥于PCT水平［14］。

Daniels等［15］前瞻性分析319例急性呼吸道疾病患者(其中包括161例COPD、96例支气管哮喘和62例肺炎)血PCT和CRP水平及对治疗的意义，发现 PCT ＜0.1 μg/L、0.1 ～ 0.25 μg/L、＞ 0.25 μg/L的3组对比，第10天治疗成功率和治愈率均有统计学差异。本研究即采用上述结论，选用0.1 μg/L作为界值，用于指导抗生素治疗。在其他研究中，PCT判断AECOPD患者细菌感染的截断值和指导抗生素治疗的界值尚未统一。Christ-Crain等［16］和Schuetz等［9］认为血 PCT≥0.25 μg/L 提示下呼吸道可能存在细菌感染，≥0.5 μg/L可确证细菌感染。Daubin 等［17］推荐 PCT≥0.1 μg/L 是入住 ICU 的AECOPD患者细菌感染的界值。常春等［11］认为，PCT取0.155 μg/L为截断值时，判断AECOPD细菌感染的阴性预测值可达94.7%，PCT＜0.155 g/L可除外细菌感染。PCT指导AECOPD患者抗生素使用的最佳界值，尚需进一步的临床研究加以证实。

本研究证实，PCT指导的抗生素使用策略能有效降低AECOPD患者抗生素的使用，同时在近期和远期疗效上与传统方法无显著性差异，值得临床推广。但本研究也有几个缺点。首先，尚不能证明PCT≥0.1 μg/L是判断 AECOPD合并细菌感染的最佳截取值。其次，本研究只能做到电话回访，不能保证患者在随访1 a内因急性加重住院时均采用PCT指导的抗生素治疗策略，研究的效度有所下降。最后研究的例数相对较少，随访时间1 a较COPD的慢性病程仍较短。因此，PCT指导的抗生素使用策略在AECOPD患者中的应用价值尚需多中心、大样本研究进一步证实。

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