成纤维细胞生长因子23与肾脏疾病

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是成骨细胞和骨细胞分泌的细胞因子，分子量约为32 kD，是成纤维细胞生长因子家族(FGFs)的最新成员。2000年，Yamashita等[1]首先鉴定了表达于丘脑腹外侧核的一个分泌蛋白FGF23，随后，常染色体显性低磷酸盐性佝偻病(ADHR)协作组首次报道了ADHR与FGF23的关系[2]， 2001年5月，Shimada等[3]证实了肿瘤分泌FGF23过多导致肿瘤相关性骨软化症(TIO)，使FGF23作为新发现的钙磷代谢调节因子而备受关注。FGF23水平升高与慢性肾衰竭关系密切，十多年来，人们对FGF23调节钙磷代谢的病理生理机制已有深刻的认识，在影响肾脏病预后方面，一系列的前瞻性研究，包括来自美国的慢性肾功能不全队列(CRIC)研究也揭示了FGF23水平对慢性肾脏病(CKD)患者预后的独立预测作用[4]。本文就FGF23的作用的基本机制、其调节因素、与慢性肾功能不全和相关心血管并发症预后的关系及干预措施等作一概述。

调节钙磷代谢基本机制

FGF23主要通过FGF受体(FGFR)作用于肾脏及甲状旁腺，起主要作用的是FGFR1(IIIc)[5]，FGF23亦作用于其他器官(如心脏)，介导损伤效应。人体大多数组织都表达FGFR，而共受体跨膜蛋白klotho主要表达于肾脏及甲状旁腺，使FGFR真正成为FGF23的特异性受体，并使FGF23具有器官特异性[6]。但跨膜型klotho不存在于心肌中， 似乎klotho蛋白对于FGF23介导心脏肥大作用来说并非必要[7]。klotho蛋白不仅仅是FGF23起作用的共受体蛋白，对于调节FGF23水平也起着重要作用。

FGF23的主要生理学作用包括以下三点。(1)排磷：与远端肾小管的FGFR-klotho复合体结合，下调近端肾小管的钠-磷共转运体，使尿重吸收磷减少，尿磷增加，血清磷降低[8]；(2)减低1,25(OH)2D3：直接抑制1α羟化酶，使1,25(OH)2D3合成减少，同时刺激24-羟化酶，加快1,25(OH)2D3失活，导致1,25(OH)2D3水平下降[9]；(3)直接抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌，下调磷、维生素D水平，间接升高循环PTH，但总体PTH水平下降[10]。这三种主要的生理学效应决定了FGF23与磷、PTH、维生素D、钙之间作用密切，且互相影响，往往呈整体效应。

FGF23与磷的关系遗传性低磷酸盐性佝偻病和高磷酸盐性家族性肿瘤样钙质沉着是与FGF23相关的两个遗传性疾病。现已证实，前者是FGF23基因错义变异[3]，阻止了活性FGF23清除，从而循环FGF23水平升高，尿中排泄磷增加，血清磷降低，引起骨软化。而后者由FGF23合成、糖基化等相关的一种或多种基因缺陷所致[11]，FGF23循环水平的减少或信号传递障碍，肾小管重吸收磷增多，过多的血清磷、和钙(基本处于正常水平)一起导致了机体软组织的钙质沉着。

Ferrari等[12]研究发现，健康人群的FGF23随着摄入磷的水平而波动：磷摄入高时，FGF23水平也升高，磷随尿液排出增多，同时，1,25(OH)2D3水平下降，肠道吸收磷减少；相反，磷摄入低时，肾脏对磷的重吸收增加，同时1,25(OH)2D3水平升高使肠道更有效地吸收磷。以往人们认为高血清磷直接刺激FGF23的分泌，但事实上，饮食添加试验中， FGF23的改变早于血清磷的改变[12]，且当血清磷通过非饮食途径升高时，FGF23水平并不改变[13]。因此，FGF23更像是一个决定应当从食物里吸收多少磷的调节因子，而且机体在调节FGF23分泌量时，血清磷浓度并不直接使FGF23水平发生改变，但目前仍未明确这一感受装置的具体定位和感应机制。

FGF23与1,25(OH)2D3的关系FGF23与1,25(OH)2D3的关系类似于经典的内分泌负反馈回路，1,25(OH)2D3刺激FGF23分泌，FGF23分泌则使1,25(OH)2D3水平降低[14]。FGF23的转录可能由FGF23基因启动子上的维生素D反应元件来调节[15]：在1,25(OH)2D3生成障碍(1α羟化酶缺陷)小鼠的FGF23低于可检测水平；即使此类小鼠合并klotho基因缺陷(往往导致循环FGF23水平显著升高)也是如此[16]。由此看来1,25(OH)2D3的一定活性对于FGF23的合成是不可或缺的。在反馈回路上，体内注射重组FGF23则导致1,25(OH)2D3减低，且其改变远早于血磷水平的下降，推测FGF23是通过降低1α羟化酶的活性及升高24羟化酶活性，进而降低1,25(OH)2D3水平[17]。

FGF23与PTH的关系FGF23与PTH共同调节体内钙磷代谢，彼此可能存在负反馈调节。Ben-Dov等[10]研究发现，FGF23与甲状旁腺FGFR-klotho复合体结合，激活下游信号转导通路，直接抑制PTH分泌；此时磷、1,25(OH)2D3水平下调，PTH间接升高，但总体PTH水平下降。在慢性肾衰竭进展过程中，FGF23明显升高，以代偿磷在体内的潴留，而升高的FGF23并不能抑制PTH的分泌，尤其在尿毒症期，此时开始出现明显的FGF23抵抗[18]，可能是FGFR-klotho复合体表达下降所致。PTH直接或间接地通过刺激1,25(OH)2D3从而刺激FGF23生成。但具体作用机制尚未明朗。两者对于维持血磷平衡都是必要的，彼此有许多间接相关因素，相互影响的动态变化显得尤为复杂。

FGF23与钙的关系高钙血症可刺激FGF23分泌。Shimada等[19]发现高钙饮食使野生型小鼠FGF23水平升高，据此时存在的高钙血症推测，PTH和1,25(OH)2D3无疑是减低的，因此这一结果排除了FGF23正向调节因素PTH和1,25(OH)2D3浓度的影响。同一实验对维生素D受体缺陷小鼠(其特点是FGF23浓度低到难以检出)进行了研究，发现高磷饮食(FGF23正向调节因素)并不能使维生素D受体缺陷小鼠FGF23的浓度上升，高钙血症却可以[19]，提示高钙血症可能通过非维生素D依赖途径诱导FGF23产生。恶性肿瘤导致高钙血症时，PTH受抑制，FGF23的浓度却上升[20,21]。鲜见FGF23直接作用于血钙水平的研究，但根据FGF23对PTH和1,25(OH)2D3的负向调节作用推测，FGF23是血钙水平的间接负向调节因素。

FGF23与CKD

CKD患者中FGF23水平多个横断面研究都发现CKD患者的FGF23水平高于健康人群[22-24]。至于FGF23在CKD哪期显著升高，则各研究结论不一。既往认为，CKD状态下钙磷代谢失调及PTH水平升高，最终出现PTH矫枉失衡。随着对FGF23研究深入，逐渐认识到FGF23可能在CKD早期就对钙磷代谢进行调节，其血清水平升高远早于PTH。美国CRIC研究对3 879例CKD 2～4期患者进行了矿物质代谢研究，患者的平均估算肾小球滤过率(eGFR)43±14 ml/(min·1.73 m2)，中位随访时间3.5年，结果表明许多CKD 2期和绝大多数CKD 3～4期的患者都有C端FGF23(c-FGF23)及FGF23水平的升高(平均FGF23为146 RU/ml，3倍于正常)，且都比血清PTH和血清磷的升高更早[25]。表明在筛选哪些早期CKD患者容易出现矿物质代谢紊乱时，FGF23比血磷、PTH等现有的标志物更为敏感。

透析的终末期肾病(ESRD)患者中，FGF23随着时间推移呈进行性升高，可大于正常值的1 000倍[26,27]。大体上循环中的FGF23都是完整的并具有生物学活性，可能是由于骨组织产生FGF23增多、降解减少，但透析对FGF23的清除并未使循环水平降低[26]。关于FGF23从血浆清除的机制、怎样降解及降解的位置尚未清楚。

CKD患者FGF23的分泌调节是什么使早期CKD患者FGF23水平升高？在CKD患者中，血清磷、PTH与FGF23的改变孰先孰后？最初的假设是FGF23升高原发于肾排泄功能受损、肾组织表达FGFR-klotho复合体蛋白减少导致FGF23抵抗，FGF23升高是对磷在体内潴留的一种代偿性反应，但现有研究并不支持该论断：在早期CKD患者中FGF23就已升高[22-24]，而且即便处于CKD 5期，代谢平衡研究亦未发现正磷平衡的证据[28]。在进展期CKD的动物模型中，血清FGF23水平的显著升高先于klotho蛋白表达的显著下降，提示早期CKD可能存在原发性FGF23过度上调[29]，导致共受体klotho蛋白表达减少和血清磷下降。可能是骨组织的某种缺陷直接刺激了FGF23的分泌[30,31]。人类骨活检显示从CKD 2期就有FGF23产生增多[32]，骨细胞产生FGF23增多和循环FGF23升高相关。这些研究使骨细胞作为可能的磷平衡感受位点得到更多重视。

klotho蛋白可能为调节FGF23水平的另一重要因子。早在CKD2期，就出现血清klotho蛋白的减低，且与eGFR减低、血清1,25(OH)2D3减低、FGF23水平升高相关[33]。klotho表达水平下降可促进FGF23水平升高，进一步加剧CKD患者矿物质代谢紊乱的恶性循环，CKD状态下的klotho表达降低或缺失是CKD钙磷代谢的主要机制之一。klotho调节FGF23的具体机制尚未清楚；CKD状态下是否存在原发性klotho表达减低导致FGF23水平升高，目前亦未得到证实。

FGF23与CKD患者的临床事件的相关性FGF23水平升高与CKD患者中的许多不良临床后果相关。进展至ESRD、心血管事件及死亡的提示FGF23除调节钙磷平衡外，可能存在脱靶毒性。

FGF23的升高是进展为ESRD的一个重要的潜在危险因素。在177例非糖尿病肾病CKD患者中，更高水平的c-FGF23和i-FGF23与ESRD发生独立相关[34]。随后对55例糖尿病CKD患者的研究得出了类似的结论[35]。Isakova等[4]研究认为，CKD患者[eGFR>30 ml/(min·1.73m2)]FGF23水平升高和更高的进展为ESRD的风险相关，eGFR>45 ml/(min·1.73 m2)者的风险较eGFR 30～44 ml/(min·1.73m2)者更高。Kendrick等[36]纳入平均eGFR为18±6 ml/(min·1.73m2)患者的HOST研究中，CKD 4～5期的患者c-FGF23水平升高与更高的进展为ESRD风险相关。至于FGF23是否在CKD患者中作为一个可能预测其进展速度的标志物，或者作为疾病进展的一个直接介导因素，则需要更多的研究加以证实。

透析前患者FGF23水平升高与更高的死亡率相关。Isakova等[4]的CRIC研究数据表明，CKD 2～4期患者FGF23水平升高与更高的死亡风险独立相关，多变量调整后其影响作用仅轻度减弱，其他矿物质代谢因素(如PTH、磷、磷排泄水平、活性维生素D3)与死亡率并不独立相关，显示了FGF23对死亡的独特预测作用。HOST研究与CRIC研究结论相似， FGF23基线水平增高与死亡风险增高独立相关，FGF23是CKD 2～4期患者死亡风险的最强预测因子[36]。

为何FGF23水平升高与临床不良事件甚至死亡高度相关？为回答这一问题，许多大型研究都试图了解FGF23是否存在脱靶毒性(尤其是心血管事件方面)，从而影响CKD患者预后。比较确切的是FGF23与左心室肥大的关系，左心室肥大是充血性心力衰竭与心律失常的病理基础，也是CKD患者中的死亡的潜在危险因子[37]。Faul等[7]对CRIC研究中的3 070例参与者进行超声心动图比较发现，升高的c-FGF23与射血分数减少、左室重量分数增高、向心性和离心性左室肥大发生率增高相关，且拥有正常基线左室几何形态但cFGF23水平较高的参与者，在3年后重复行超声心动图更易发现新发的左心室肥大。在新生小鼠中，逐渐上升的FGF23可诱导剂量相关的心室肌层表面积增加，并激活促肥大基因，FGFR阻断剂可阻断FGF23介导的心肌肥大，提示阻断效应是通过表达于心肌细胞的FGFR介导的。该研究的另一个发现是在心肌中并未检出klotho蛋白，提示FGF23介导的心肌肥大并非通过膜型klotho介导。FGF23水平中度升高(3倍于正常的)杂合型klotho小鼠和FGF23显著升高(>15倍于正常)klotho脱落小鼠都存在左心室肥大，由此说明FGF23直接靶器官毒性与klotho蛋白无关。

降低FGF23的治疗策略

FGF23在机制上与CKD死亡风险升高相关，降低循环FGF23水平将提高CKD患者生存率，主要策略是减少磷摄入、提高血钙和骨化三醇水平、应用中和抗体。

减少磷摄入减少非CKD患者饮食中磷摄入可降低FGF23水平[12]，因此磷结合剂(镧、思维拉姆、铝镁)可降低FGF23的水平。此方面关于CKD患者的研究数据相对而言较少，各人体研究的样本量也相对较少。但不难推断，CKD患者通过饮食和应用磷结合剂减少磷摄入来进行FGF23干预是可行的。

降低维生素D 基于已知的生理机制、动物和人类实验推断，活性维生素D可升高循环FGF23[38-40]，而这些发现导致了一个显而易见的悖论：FGF23水平升高与死亡率上升有关，但维生素D治疗(升高FGF23水平)却与更长时间的生存率相关[41-45]。所有人群(包括ESRD的儿童、CKD 3～4期的成人和正在进行透析的成人)及尿毒症小鼠个体对于维生素D治疗升高的FGF23幅度差异很大。尽管高基线水平的FGF23是死亡率的危险因子，但透析中生存时间较长的患者，对维生素D治疗仅表现出中度升高的FGF23；而那些维生素治疗中生存时间较短的患者，可能在接受维生素D治疗后表现出更高的FGF23水平[38-40]。基于这个矛盾，开展进一步研究以阐明FGF23和活性维生素D的交互作用，这对于为CKD和ESRD患者采取综合的、有证据支持的纠正矿物质代谢紊乱的治疗手段尤为重要。

应用拟钙剂Finch等[38]研究表明拟钙剂可降低CKD患者的FGF23水平，但机制不完全明朗，可能通过降低PTH或活性维生素D介导。在透析前CKD模型中，拟钙剂可降低FGF23和PTH，导致血清磷的升高。但在koizumi等[46]对下降的ESRD患者应用拟钙剂的观察中FGF23和PTH下降的同时，血清磷水平也下降，表明钙剂对FGF23的作用不依赖于血清磷改变。

其他措施主要是抗FGF23抗体的应用。但抗FGF23抗体阻止FGF23介导的磷泄漏的同时，在CKD患者中可能导致或加剧高磷血症，或者因1,25(OH)2D3的升高而导致高钙血症[47]。对于CKD患者，最理想的抗体必须阻断介导的FGF23毒性，但不影响FGF23在肾脏与FGFR-klotho复合体结合，从而保留肾脏排磷作用。

总 结

体内FGF23的水平升高预示CKD患者病情进展、心血管事件发生，并与死亡率升高关系密切。FGF23在调节钙磷代谢之外存在脱靶毒性，比较明确的是其促进左心室肥大，促进心血管事件发生，进而影响CKD患者临床预后。降低饮食磷摄入、应用拟钙剂、降低活性维生素D水平是降低体内FGF23水平可行的干预措施，但后者存在争议。FGF23影响临床预后的病理生理机制有待进一步阐明，但就目前研究发现而言，临床医师应充分关注CKD患者体内FGF23水平，以帮助判断CKD患者病程进展，采用科学的干预措施改善预后。

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