慢性肾脏病患者调脂治疗的思考

脂质代谢紊乱在慢性肾脏病(CKD)患者中普遍存在，不仅能导致CKD的进展，而且增加了心血管事件发生的概率。然而，临床医师对CKD患者的调脂治疗并不十分积极，既考虑CKD的不同发展阶段调脂治疗是否获益，也担忧药物的安全性和耐受性。因此，本文主要从目前的试验证据出发阐明CKD不同发展阶段的患者是否需要接受调脂治疗，如何应用、何时开始及能否从中获益等问题。

CKD患者脂代谢的特点

肾病综合征伴严重血脂异常，机体为了补偿血白蛋白的大量丢失引起肝脏分泌非特异蛋白质[如极低密度脂蛋白(VLDL)]增加。VLDL在外周组织被脂蛋白脂肪酶(LPL)催化生成低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白CⅡ(ApoC-Ⅱ)作为LPL的激活因子由于在尿液中丢失导致LPL失活，直接影响富含三酰甘油(TG)的脂蛋白向LDL-C的转化。CKD血脂紊乱的主要特点是高TG血症，归因于LPL的活性下降导致的TG降解减少。与ApoC-Ⅱ不同，ApoC-Ⅲ主要对LPL发挥抑制作用，CKD患者中ApoC-Ⅱ/ApoC-Ⅲ的比值降低影响了TG的降解。另外，CKD导致的胰岛素抵抗也会增加肝脏VLDL的合成。CKD患者总胆固醇一般表现为正常甚至降低，因为动物实验发现尿中蛋白的丢失和肾小球滤过率的下降不会对总胆固醇的分解代谢酶(HMG-CoA还原酶、胆固醇7α羟化酶)产生明显的影响。LDL主要体现在组成而非量的变化，表现为小而密低密度脂蛋白(SLDL)增加，它是LDL的亚群，更容易穿透血管壁而被氧化，同时促发粥样硬化。CKD患者高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)减少一方面与合成原料载脂蛋白ApoⅠ和ApoⅡ的浓度降低有关，另一方面与机体的慢性炎症状态有关，炎症可导致白蛋白生成减少，白蛋白作为游离胆固醇的载体担负着将其从外周组织运送到HDL的任务，其浓度变化最终影响HDL-C生成。

“调脂”在CKD不同发展阶段的疗效差异

CKD 5期透析患者接受血液透析(HD)治疗的CKD患者心血管疾病(CVD)发生风险显著增加，然而调脂治疗对于改善预后的临床证据并不充分。尽管美国一项针对3 700例HD患者长达2年的随访研究发现，他汀类药物使相对死亡风险降低32%，贝特类药物对风险降低无帮助。另一项研究针对9 800例HD患者，随访5年后发现他汀类药物使相对死亡风险降低31%。但是，最近三项大规模随机对照研究(4D、AURORA、SHARP)结果提示，他汀类药物降低HD患者CVD发生风险及死亡率无显著影响，从而限制了其在此类人群一级预防中的使用。

4D试验是一项前瞻性随机对照研究，1 200例接受HD治疗的2型糖尿病患者，服阿托伐他汀4年后尽管复合终点(心源性死亡，非致死性心梗，脑卒中)相对死亡风险降低了8%，但差异无明显统计学意义(95%CI 0.77～1.10;P<0.37)，且心源性死亡中有21%死于急性心梗，59%为心源性猝死。猝死多数为心律失常引起，故理论上很难通过服他汀类药物降低死亡率。相反，致死性卒中的发生率却明显增加。随后回顾性研究中对试验数据再次进行整理分析发现，LDL-C明显升高组患者可从调脂治疗中获益。

4年后的AURORA研究观察了2 776例年龄在50～80岁的维持性HD患者调脂治疗对心血管意外发生率和病死率的影响，平均随访3.8年后发现，主要心血管终点事件发生率和全因死亡率与对照组相比均无显著差异，而在糖尿病亚组中，试验组出血性卒中的发生率反而升高。

最近的SHARP研究与前两者不同之处在于，受试者包括3 023例透析和6 247例非透析的CKD患者，既往均无冠心病史，试验组服辛伐他汀(20 mg)加依折麦布(10 mg)，对照组服用安慰剂，中位随访时间4.9年，主要血管粥样硬化事件(非致死心梗、非出血性脑卒中、动脉侧支血管重建)的发生率实验组降低了17%。横纹肌溶解发生率仅0.02%/年，且无证据表明药物会增加肝炎、胆结石、癌症及其他非心血管事件的发生风险。然而，亚组分析却发现，透析患者接受调脂治疗后的终点事件发生率无明显减少。

他汀类药物在腹膜透析患者中疗效的相关研究较少，主要问题在于很难准确评估空腹血脂水平，因为不同透析策略下葡萄糖摄入浓度和时间的差异直接影响血脂浓度的测定。一项回顾性试验中，各组间通过控制透析充分性和透析持续时间进行匹配后发现，他汀类药物治疗组与安慰剂组相比明显降低CRP水平，推断其可能在抗炎症过程中发挥效应。

CKD 1～4期的患者CKD 1～4期患者调脂的研究结果多半来自于二级预防的亚组分析，与透析患者不同的是，透析前的CKD患者可从调脂治疗中明显获益。CKD 3～4期患者普遍存在血脂紊乱，以TG、VLDL-C升高，HDL-C降低，LDL-C降低或正常为特点，部分还伴脂蛋白a的升高，这些都是CVD的危险因子。三项大规模的试验包括WOSCOPS、 CARE 和LIPID研究均显示，对于肾小球滤过率(GFR)≥60 ml/(min·1.73m2)和30～60 ml/(min·1.73m2)的CKD人群，他汀类药物可降低其主要心血管事件发生风险(分别是22%和23%)。其中CARE研究接受普伐他汀治疗CKD 2～4期患者心梗和致死性冠心病的发生率均明显降低。一项入组人数>6 500例的随机对照荟萃分析表明，他汀类药物明显降低CKD患者的血脂水平及心血管终点事件的发生，而不良反应却未增加。

肾移植患者肾移植患者发生CVD的风险较高，ALERT试验是一项多中心、双盲的随机对照研究，通过观察2 102例肾移植受者接受他汀类调脂治疗5～6 年后心脏不良事件发生情况，氟伐他汀组可使LDL-C浓度降低32%，但却不能明显降低主要心血管事件(心源性猝死、非致死性心梗、冠脉介入术)的发生，而在接下来2年的延长随访时间里，意外地发现调脂治疗组可明显降低心血管事件的发生率。

调脂药物的选择

高TG是CKD患者血脂代谢的特点，除了他汀类药物，贝特类药物降低TG效果明显。最初临床推荐使用吉非罗齐，但其与众多药物代谢的相互影响而限制了它的应用；非诺贝特由于增加了尿中肌酐的排泄和血同型半胱氨酸水平及增加横纹肌溶解的风险同样不被推荐，尽管最近的一项回顾性研究认为GFR<30 ml/(min·1.73m2)的患者服用非诺贝特仍是安全的，但目前仍未被FDA批准。烟酸由于其通过肾脏排泄和对不利血糖控制的，禁止其在透析患者中使用。mega-3脂肪酸有降TG作用，且完全通过肝脏代谢，但无确切的研究表明它可降低透析患者的LDL水平和心血管事件发生风险。

CKD 1～2期患者的他汀类安全性已得到肯定，但对CKD 3～4期的患者，由于涉及肾脏排泄功能对药物浓度影响，则需要调整药物剂量(KDOQI Diabetes Guideline:2012 Update)。此外，由于多数他汀类(除普伐他汀)药物通过肝脏P450途径代谢，可能与多种药物代谢产生相互影响，因此在药物联合使用时，他汀类药物均应减量。

总 结

以上这些试验证据尽管不能完全从循证医学的角度给出答案，但不难发现，CKD 1～3期患者的调脂治疗均有利于延缓CKD进展、降低CVD发生率。虽然，难以通过调脂治疗延缓CKD 4～5期患者肾脏病进展，却能使心血管方面受益。然而，调脂治疗对于降低HD患者死亡风险却无明显疗效。鉴于目前循证医学证据还不完备，临床治疗中仍需结合具体病情并根据不同CKD患者脂代谢的特点来综合评估风险，予患者最优的合理化治疗。