活性肽抗皮肤老化作用研究进展

秦垂新， 李文治，2， 唐 健， 赵谋明

(1.无限极(中国)有限公司，广东广州 510623;2.华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640)

活性肽抗皮肤老化作用研究进展

秦垂新1， 李文治1，2， 唐 健1， 赵谋明2，*

(1.无限极(中国)有限公司，广东广州 510623;2.华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640)

活性肽是近年来功能性食品的研究热点.随着人口老龄化和社会活动的增加，延缓皮肤老化越来越受到人们的关注，活性肽在此方面展现了一定的应用前景.文章结合皮肤老化的机理，从肽的吸收和转运、肽在抗皮肤老化实验研究等方面综述了活性肽的抗皮肤老化作用研究进展.

活性肽;抗皮肤老化;吸收机制

*赵谋明，男，教授，博士生导师，主要从事食品生物技术方面的研究.通讯作者.

肽是氨基酸通过肽键以不同组成和排列方式构成的线性或环形肽类的总称.生物活性肽一般指除具有营养功能外，另具有一定生理功能的肽的总称.食源性生物活性肽是指动植物蛋白质经蛋白酶酶解、或微生物发酵等方法制得，且具有多种生理活性的肽类物质，如酪蛋白磷酸肽、大豆抗氧化肽、乳肽、鱼肽等，其在美容、调节胃肠道运动、免疫调节、抗高血压、抗菌、抗血栓、抗氧化、促进矿物元素吸收等方面发挥着重要作用［1－10］.天然存在于生物体内的生物活性肽则称为内源性生物活性肽，主要包括体内一些重要内分泌腺分泌的肽类激素，如促生长激素释放激素、促甲状腺素、胸腺分泌的胸腺肽等［11］.

活性肽的生理活性涉及人体的消化、吸收、营养代谢调控、生长发育、免疫、神经调节等各个环节.在Biopep肽库中［12］，列出了2 600多种具有各种不同生物活性的肽段，包括具有阿片样活性、促进矿物结合、降血压、镇静安眠、抗血栓形成、降胆固醇、降甘油三酯、抗氧化、抑菌、抗癌、抗肥胖症、改善免疫调节、改善激素调节、迅速恢复体能、提高人体耐力等各种功效.在吸收上，小肽还具有无抗原性和易于吸收及透过血脑屏障的优点.此外，大多数活性肽还具有良好的加工特性，生物活性肽是极具潜力的一类兼具营养性及功能性的食品基料，它将为有效利用蛋白质和节约蛋白质资源开辟新的途径，也是医药食品领域的一种新原料、新材料.

随着人类对健康的关注度提高，也使得人们希望自己外表年轻的需求更加强烈;同时有研究表明，自我感觉好能使人感觉更健康、更快乐、更高效.据估计全球目前美容市场，口服美容产品仅占3%左右的比例，其年增长率为7% ～12%，显示了良好的市场前景［13］.活性肽在口服美容和外用美容方面均有大量的应用和研究报道，本文对皮肤老化的机理、活性肽吸收机制及其在抗皮肤老化中的作用及机制进行概述.

1 皮肤老化的机理

皮肤老化分为年龄老化和光老化，年龄老化表现为表皮变薄，表皮和真皮连接处变扁平.真皮层的厚度每年变薄约1%，绝经后女性真皮胶原蛋白含量每年下降2%［14］.光老化主要表现为皱纹、晒斑等.胶原蛋白在皮肤中起着重要的作用，其含量对皮肤正常功能的维持起着重要作用.胶原蛋白为皮肤中主要的结构蛋白质，皮肤胶原蛋白主要为Ⅰ型胶原蛋白，此外还含少量的Ⅲ型或其他型胶原蛋白.Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白为皮肤提供强度和弹性［15］.

皮肤老化的主要原因为紫外线、年龄老化导致的多种变化，如DNA突变，蛋白质氧化导致的功能损伤，脂质氧化导致的信号传导功能受损，进而导致成纤维细胞活性下降，其合成胶原蛋白等细胞外基质的能力下降.成纤维细胞活性下降，Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的前体减少，导致胶原纤维、弹性纤维含量下降，Ⅲ型/Ⅰ型比例增加.另一方面，随着皮肤老化，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)活性上升将导致胶原蛋白等降解增加.此外，细胞外糖蛋白等异常交联，蛋白多糖含量下降，皮肤保水保湿能力下降，导致皮肤正常的结构和功能受到破坏.随着年龄的增长，胶原蛋白的疏水性氨基酸含量增加，这也可解释为何老年人皮肤容易干燥.

Fisher等［16］认为皮肤老化的主要原因包括:(1)皮肤老化相关基因等表达所导致的老化.紫外线激活成纤维细胞和表皮细胞的生长因子和细胞因子受体(表皮细胞生长因子(epidermal growth factor EGF)、白细胞介素－1(interleukin－1，IL－1)、肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)，15 分钟内可激活)，激活的受体通过级联放大，诱导转录因子激活子蛋白－1(activator protein 1，AP－1，由 jun 和 fos蛋白等组成，其中 C－fos的表达增强，而 C－jun基本不变)的表达，从而抑制前胶原因子的表达.AP－1的表达，刺激金属蛋白酶－1、3、9(matrix metalloproteinases－1、3、9，MMPs－1、3、9)的表达，导致金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)活性增强，胶原降解.降解过程先是MMPs－1破坏三螺旋结构，然后MMPs－3 和 MMPs－9 进一步降解.AP－1 的表达还会刺激细胞核因子－κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)的表达，从而刺激 IL－1，TNF－α，白细胞介素－6(interleukin－6 ，IL－6)和白细胞介素－8(interleukin－8 ，IL－8)等炎性细胞因子的转录.(2)紫外线激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)氧化酶，生产过氧化氢，产生活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)，导致皮肤抗氧化系统紊乱而老化.Chung等［17］以 Western blot、Northern bolt及免疫组化染色的方法对比研究日光暴露和日光保护的年轻和老化皮肤不同的胶原蛋白合成、MMPs－1和明胶酶的活性，结果表明，自然老化降低胶原蛋白合成能力，增加MMPs的活性，导致胶原缺失，而光老化模型则在增强了胶原蛋白合成能力的同时，增加MMPs活性，破坏了胶原蛋白合成和降解的平衡.总体而言，光老化及自然老化模型皮肤Ⅰ型胶原蛋白的前胶原和蛋白质水平显著低于年轻皮肤.Fisher等［18］研究认为皮肤老化的主要表现为Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白的前体减少，交联增加，Ⅲ型/Ⅰ型比例增加，及弹性蛋白增加.紫外照射模型Ⅰ型胶原蛋白的C端交联水平显著高于非照射模型.转录因子激活蛋白AP－1基质金属蛋白酶抑制体－1(matrix metalloproteinases－1，TIMP－1)，紫外线照射，通过转录因子激活蛋白AP－1，导致基质TIMP－1和MMPs活性均增加，而基质金属蛋 白 酶 抑 制 体－2(matrix metalloproteinases－2，TIMP－2)则变化不明显.但总体来说，MMPs活性增加更明显，从而导致胶原蛋白的降解.Pageon等［19］认为氧化产物的积累，导致大分子之间的交联，使得皮肤真皮层细胞外基质的更新速率下降，在皮肤老化中起重要作用，并构建了体外模型和发现实验标志物.

皮肤角质层的正常转换周期为28 d，但当皮肤中角母细胞受年龄和环境因素的影响而导致活性下降时，皮肤角质层的转换周期增长［14］，从而使得皮肤干燥、粗糙.另有研究表明老化皮肤的抗氧化能力下降，光老化和年龄老化皮肤表皮和真皮层维生素E和维生素C含量下降，此外谷胱甘肽的含量也降低［20］.

2 活性肽抗皮肤老化作用

功能性活性肽是近年来功能性食品的研究热点，尤其是胶原蛋白在美容方面包括口服和外用均有大量应用和研究报道，一般来说活性肽要能在靶器官发挥功能作用，需要以活性因子的形式通过胃肠道、进入血液循环、然后进入靶器官发挥特定的作用.因此结合皮肤老化的机理，从肽的吸收和转运、肽在抗皮肤老化的实验研究等探讨肽的抗皮肤老化作用.

2.1 活性肽的吸收和转运

传统的蛋白质营养理论认为，食物蛋白质在体内酶的作用下，水解为游离氨基酸后才能消化吸收.然而，大量的事实和科学研究表明，蛋白质不仅以游离氨基酸形式吸收，还可以肽的形式吸收并进入循环系统.

2.1.1 肽吸收机理的研究

20世纪70年代，关于蛋白水解物可以以肽的方式被吸收的理论有了一定的研究和证据，但并未受到广泛接受.一些研究发现肽混合物的吸收比氨基酸混合物的吸收更快，其从一方面说明了肽应具有与氨基酸不同的吸收机制.1970年研究发现，Hattnup病患者对中性氨基酸的吸收能力很弱，但苯丙氨酸可以以二肽的方式被吸收而得到补充.1972年研究发现cystinuric病人对半胱氨酸、赖氨酸、鸟氨酸和精氨酸的吸收困难，但病人可以以二肽的方式良好的吸收半胱氨酸.这些都是肽吸收的重要证据［21－22］.

进入20世纪80年代，人们进行肽吸收机制的研究，研究表明肽的吸收速度比氨基酸快，肽与氨基酸之间不存在竞争吸收，但肽的吸收速度受氨基酸组成的影响，肽的吸收之间存在相互竞争关系，肽的吸收为主动运输的方式［21－22］.Adibi等［23］还认为，蛋白质主要消化为肽的方式吸收，而不是氨基酸.

进入20世纪90年代，随着肽转运体研究技术条件的成熟和肽转运体的被发现，肽吸收的机理为人们所广泛接受，1994年，Fei等［24］克隆出兔小肠的肽转运体(PepT1).兔PepT1由707个氨基酸组成，并推断其含12个跨膜区域，对二肽、三肽和四肽及其类似物具有广泛底物专一性.其吸收机制与氨基酸依赖于Na+梯度的方式不同，兔PepT1介导的吸收与H+偶联，依赖细胞外Na、K和Cl离子等形成的膜电位.兔PepT1的mRNA发现存在于小肠、肾、肝中以及大脑中也有少量存在，在小肠PepT1转运体为蛋白消化物主要的吸收途径.1995年，Rong等［25］克隆出人的肽转运体(PepT1)，人 PepT1 由708个氨基酸组成，分子量为78，810道尔顿.其与兔的肽转运体具有高度同源性.人PepT1可转运二肽、三肽及类似物，但不能转运游离氨基酸.其基因位于人染色体13，q33→q34.

2.1.2 肽吸收实验

大量的实验表明肽可以通过胃肠道，进入血液循环系统.Oesser等［26］研究表明水解胶原蛋白肽可被胃肠道吸收，并以肽等分子形式广泛分布于软骨、皮肤、肝脏等部位.Aito－Inoue 等［27］研究表明甘氨酸－脯氨酸－羟脯氨酸虽不能通过猪的刷状缘膜，被水解为甘氨酸和脯氨酸－羟脯氨酸，但脯氨酸－羟脯氨酸能抵抗酶的水解，并通过PEPT－1肽转运体转运.Shigemura等［28］研究发现口服胶原蛋白肽后，在血液中可检测到脯氨酸－羟脯氨酸二肽，进一步的试验表明，脯氨酸－羟脯氨酸二肽可诱导成纤维细胞的迁移和增殖，表明水解胶原蛋白可能在抗皮肤老化方面具有一定的功效.

Iwai等［29］研究志愿者禁食12 h后分别摄入9.4～23 g的来源于猪皮、鸡爪、鸡软骨的明胶水解物，摄入前血液中含羟脯氨酸的肽含量可忽略不计，1～2 h后血浆含羟脯氨酸的肽含量显著上升至20～60 nmol/mL，4 h后下降至一半左右，含羟脯氨酸的肽以脯氨酸－羟脯氨酸为主，其他肽还包括丙氨酸－羟脯氨酸、丙氨酸－羟脯氨酸－甘氨酸、羟脯氨酸－甘氨酸、亮氨酸－羟脯氨酸、异亮氨酸－羟脯氨酸和苯丙氨酸－羟脯氨酸等.

Ohara等［30］进行人单盲、交叉实验，志愿者禁食12 h后口服来源于鱼皮、鱼鳞和猪皮的Ⅰ型胶原蛋白水解物，24 h后检测血液中的羟脯氨酸和含羟脯氨酸肽的含量.结果为含羟脯氨酸的肽占羟脯氨酸总量的30%;浓度时间曲线下鱼鳞胶原蛋白水解物组肽的含量显著高于猪皮胶原蛋白水解物组;脯氨酸－羟脯氨酸为主要含羟脯氨酸的肽;此外丙氨酸－羟脯氨酸亮氨酸－羟脯氨酸、异亮氨酸－羟脯氨酸、苯丙氨酸－羟脯氨酸、脯氨酸－羟脯氨酸－甘氨酸在鱼皮和鱼鳞来源中分别检测到，丙氨酸－羟脯氨酸－甘氨酸，色氨酸－羟脯氨酸－甘氨酸只在鱼鳞来源中检测到.说明了含羟脯氨酸肽含量和结构受到其来源的影响.

皮肤作为人体最大的器官，提供了一些活性功能因子进入体内的另一个途径，关于活性肽通过皮肤吸收也有一些研究报道.如Mary等［31］综述了多个活性肽可通过皮肤吸收，进而发挥抗皮肤衰老的功效.

2.2 活性肽抗皮肤老化研究

Postlethwaite等［32］体外细胞实验研究表明，成纤维细胞对Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ胶原蛋白及其水解物均具有趋化性.Ohara等［33］实验表明口服胶原蛋白可降解产生二肽和三肽，其在血液中2 h后可检测到，体外成纤维细胞实验结果表明200 nmol/L的脯氨酸－羟脯氨酸可提高成纤维细胞增殖能力1.5倍，透明质酸合成能力增加3.8倍，透明质酸合成酶mRNA水平提高2.3倍.其主要机理为脯氨酸－羟脯氨酸通过SATA－3的磷酸化，进而提高HAS2的转录水平，促进成纤维细胞的分裂和透明质酸的合成.Shigemura等［28］研究也证实了胶原蛋白肽可诱导成纤维细胞的迁移和增殖.Katayama等［34］认为Ⅰ型胶原蛋白在维持组织完整性、细胞粘附和迁移、组织重建和伤口愈合等方面具有广泛的功能，被切除下来的胶原前肽会反馈调节胶原的合成.其实验研究表明50 μm浓度的Ⅰ型胶原蛋白C端前肽肽段(位置为205位－219位)可提高多种成纤维细胞合成细胞外基质的能力，尤其Ⅰ型胶原蛋白合成能力提高至少4倍.并通过实验确认保持活性所需的最小肽段为五肽KTTKS，其机理主要为对转录后的调节，而且作用机制不同于转化生长因子－β(transforming growth factor－β，TGF－β)，但具体机制未进一步研究.

Tanaka等［35］通过动物实验，无毛老鼠口服0.2 g/(kg·d)来源于鱼鳞胶原蛋白水解物6周，研究胶原蛋白水解物对抗紫外线对皮肤的损伤的效果，结果为相对紫外线照射模型组，胶原蛋白水解物加紫外照射样品组在表皮层厚度与正常组接近，而模型组显著比样品组和正常组高.皮肤胶原蛋白含量，正常组和样品组均显著高于模型组.结果表明胶原蛋白水解物可增强皮肤对抗紫外线损伤的能力.

细胞外基质粘多糖(主要为透明质酸、硫酸软骨素等)等对胶原纤维直径的和皮肤水分含量等均有重要影响.Matsuda等［36］通过动物实验，猪口服0.2 g/(kg·d)胶原蛋白肽62 d，并以乳清蛋白作为阳性对照和水作为空白对照，研究口服胶原蛋白肽对皮肤成纤维细胞、真皮层细胞外基质的影响.结果为胶原蛋白肽组在成纤维细胞密度、胶原纤维直径和密度均高于乳清蛋白组和水空白组.而胶原蛋白肽组和乳清蛋白组在氮摄入量是一致的，而且从氨基酸评分来看，乳清蛋白高于胶原蛋白，这从一方面说明了胶原蛋白肽在抗皮肤老化方面具有一定蛋白质专属的特点，而不仅仅是单纯补充氨基酸或蛋白质.

Zague 等［37］通过动物实验，雄性 Wistar鼠，以蛋白质含量为12%，来源于胶原蛋白肽的饲料作为样品组，另以含蛋白质12%来源于酪蛋白的饲料作为对照组，另以不含蛋白质的作为空白对照组.研究不同样品对皮肤胶原蛋白含量和皮肤MMPs活性的影响.结果显示胶原蛋白肽组在Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白含量显著高于酪蛋白组和空白对照组，胶原蛋白肽组MMPs－2活性显著低于酪蛋白组和空白对照组降低，但胶原蛋白肽对MMPs－9活性无明显影响.胶原蛋白肽必需氨基酸的含量和比例均不及酪蛋白，而在抗皮肤衰老的效果优于酪蛋白，表明可能是胶原蛋白肽中某些肽段在对抗皮肤衰老中起作用.

Zhuang等［38］通过动物实验，ICR 雄性鼠，口服来源于海蜇的胶原蛋白和胶原蛋白肽并通过紫外线照射造模.紫外线辐射引起皮肤超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶系破坏和谷胱甘肽、丙二醛等物质异常变化而导致的抗氧化系统功能异常.紫外线还导致神经酰胺、透明质酸等对皮肤保湿和维持皮肤正常功能的物质异常.研究结果表明胶原蛋白及其肽可保护皮肤减轻紫外线辐射对其的损害，保护皮肤脂质和胶原蛋白免受紫外线的损伤，使神经酰胺、透明质酸等对皮肤保湿和维持皮肤正常功能的物质恢复正常.其作用机制主要为通过抗氧化和修复胶原蛋白的合成能力.同时研究还表明低分子量的胶原蛋白水解物的效果优于大分子的胶原蛋白.

Hou等［39］从太平洋鳕鱼中提取明胶，然后用酶水解制得2 000～6 000 u和＜2 000分子量的肽样品.通过动物实验对其功效进行研究，结果表明胶原蛋白肽可提高雄性ICR鼠皮肤组织超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶、过氧化氢酶等抗氧化酶系的活性和提高皮肤还原型谷胱甘肽、羟脯氨酸的含量以及降低皮肤丙二醛含量，从而提高皮肤的抗氧化能力，减少皮肤的光损伤.实验结果还表明两个分子量的样品均可保护皮肤中的胶原纤维.

Ohara等［40］通过214人口服鱼鳞胶原蛋白水解物(2.5，5，10 g/d)和猪皮胶原蛋白水解物(10 g/d)4周的随机双盲实验，表明胶原蛋白肽提高可提高皮肤角质层的水分含量并具有量效关系，但经皮水分损失等无显著性差异，但其研究并未涉及到作用机理的研究，而且实验指标也相对单一.Hitoshi等［41］通过对有皮肤干燥和粗糙症状的25人口服胶原蛋白水解物(5 g/d)，时间为6周的实验，结果胶原蛋白水解物可提高面部皮肤水分含量，另前臂和颈部背面水分也显著提高.脸部皮肤的柔韧性、弹性、光滑度、皱纹等均有明显改善.但这些都是一些表观方面的指标，缺乏对机理的深入研究.

3 结论

随着活性肽在抗皮肤老化方面应用越来越广泛，预计未来研究将越来越深入.但目前的研究均基本上以蛋白酶解解混合物进行试验，活性肽中某些组分可能对抗皮肤老化具有良好作用，但有些组分可能作用较弱或起相反作用.一直以来，由于蛋白酶解物体系组成复杂(含多肽、寡肽、游离氨基酸甚至小分子蛋白质)，导致生物活性肽的构效关系研究成为难点.因此，通过酶解工艺优化或其他生物工程技术对肽的制备优化、肽的分离纯化，结构鉴定，开展结合皮肤老化的机理，筛选高效抗皮肤老化活性肽功能因子，并利用筛选出的目标肽段，进一步通过相关技术手段来提高目标肽段的含量应是未来重点研究方向.

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Progress Review on Bioactive Peptides in Skin Aging

QIN Chui－xin1，LI Wen－zhi1，2，TANG Jian1，ZHAO Mou－ming2，*
(1.Infinitus(China)Co.，Ltd.，Guangzhou 510623，China;2.College of Light Industry and Food Sciences，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China)

The research on the application of bioactive peptides in functional foods has attracted much attention in these years.Aging has recently gained considerable interest because of the fact that life expectancy has considerably increased and the increasing of public activities.Bioactive peptides show some prospects in skin aging.The article discusses the mechanisms of skin aging，peptide absorption mechanisms，and bioactive peptides in skin aging with their functional mechanisms.

bioactive peptides;anti－skin－aging;absorption mechanism

TS201.4

A

2095－6002(2013)05－0063－06

秦垂新，李文治，唐 健，等.活性肽抗皮肤老化作用研究进展.食品科学技术学报，2013，31(5):63－68.

QIN Chui－xin，LI Wen－zhi，TANG Jian，et al.Progress Review on Bioactive Peptides in Skin Aging.Journal of Food Science and Technology，2013，31(5):63 －68.

2013－02－05

秦垂新，男，顾问教授，博士，主要从事保健食品加工方面的研究;

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(责任编辑:李 宁)